近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科教授韓蘇夏團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)完成的重要研究成果在《自然—細(xì)胞生物學(xué)》發(fā)表。 該研究首次揭示肝癌細(xì)胞通過(guò)ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11信號(hào)軸抵抗放化療的關(guān)鍵機(jī)制，為破解腫瘤治療抵抗難題提供了全新干預(yù)靶點(diǎn)。
鐵死亡（ferroptosis）是一種依賴(lài)鐵離子積累和脂質(zhì)過(guò)氧化的新型細(xì)胞死亡方式，與腫瘤發(fā)生和放化療敏感性密切相關(guān)。盡管活性氧（ROS）被廣泛認(rèn)為在脂質(zhì)過(guò)氧化及鐵死亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但癌細(xì)胞如何感知ROS，并逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（包括但不限于鐵死亡）的機(jī)制仍不清楚。
ROS通過(guò)O-GlcNAc調(diào)控鐵死亡和腫瘤放化療敏感性的工作模式圖。西安交通大學(xué)供圖
前期研究發(fā)現(xiàn)，在鐵死亡誘導(dǎo)或氧化應(yīng)激條件下，肝癌細(xì)胞中O-GlcNAc修飾水平顯著升高，然而OGT和OGA蛋白表達(dá)水平未發(fā)生明顯變化，鐵死亡也未影響O-GlcNAc供體分子UDP-GlcNAc的含量，提示O-GlcNAc修飾水平上升可能源于OGT酶活性的增強(qiáng)。進(jìn)一步通過(guò)LC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)，活性氧（ROS）升高可氧化OGT催化結(jié)構(gòu)域中保守的Cys845位點(diǎn)，形成亞磺酸化修飾。Cys845的亞磺酸化修飾顯著增強(qiáng)OGT的酶活性，從而促進(jìn)底物蛋白的O-GlcNAc修飾。
進(jìn)一步研究表明，OGT通過(guò)促進(jìn)SLC7A11的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取，從而抵抗鐵死亡。敲低OGT可顯著下調(diào)SLC7A11的表達(dá)，而過(guò)表達(dá)OGT或抑制其去糖基化酶OGA則可增強(qiáng)SLC7A11的表達(dá)水平。
綜上所述，本研究揭示在治療抵抗的肝癌細(xì)胞中，OGT被顯著激活，并作為ROS的感應(yīng)器，驅(qū)動(dòng)O-GlcNAc信號(hào)增強(qiáng)。激活的ROS–OGT–FOXK2–SLC7A11信號(hào)軸通過(guò)抑制鐵死亡，促進(jìn)癌細(xì)胞放化療抵抗。靶向該通路有望重新激活鐵死亡，為克服腫瘤治療抵抗提供全新策略。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01722-w
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