在中國海洋大學海洋生物多樣性與進化研究所的實驗室，一群藍銀相間的熱帶淡水魚正在透明實驗水箱中游弋。這群看似十分普通、身形纖細、最長不過4厘米的觀賞魚，就是中國海洋大學教授蘇穎和趙龍團隊長期研究的核心對象——斑馬魚。
心臟是生命的永動機，和大多數(shù)成年哺乳動物一樣，人的心肌細胞一旦受損或缺失便難以補充、修復(fù)?？缮衿娴氖?，斑馬魚卻擁有一個可再生的心臟。
“它們的心臟可在損傷后通過一系列細胞生物學事件來生成新的心肌細胞及其他類型的心臟細胞，實現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的完全恢復(fù)?！壁w龍向《中國科學報》介紹道，“解析再生過程的細胞動態(tài)與分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，被視為破解心臟再生醫(yī)學難題的關(guān)鍵突破口?！?span style="display:none">Exh即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
近5年時間，為了揭開這個心臟再生的奧秘，中國海洋大學團隊聯(lián)合青島華大基因研究院潛心繪制了斑馬魚心臟再生單細胞與時空轉(zhuǎn)錄組圖譜。研究成果于近日發(fā)表在國際學術(shù)期刊《自然—通訊》，并被選為重點推薦文章，編入《臨床與轉(zhuǎn)化研究》特刊。該成果開創(chuàng)性地揭示了心臟再生的分子機制，被國際同行評價為"再生醫(yī)學領(lǐng)域的重要突破"。
3D心臟影像
斑馬魚心臟再生過程的單細胞與時空轉(zhuǎn)錄組圖譜構(gòu)建
發(fā)現(xiàn)斑馬魚擁有心臟再生的“超能力”
在心臟疾病研究領(lǐng)域，哺乳動物模型是主流。
“斑馬魚這種非凡的心臟再生能力在2002年《科學》期刊中被報道后，迅速成為領(lǐng)域的重要范式.”趙龍談道，“此次研究方向就是基于這20多年研究積累，結(jié)合近年飛速發(fā)展的空間組學和單細胞組學技術(shù)的發(fā)展確定的。”
最初接觸斑馬魚，是20多年前蘇穎和趙龍還在清華園做研究生時?！霸趯熋习裁髟菏恐笇拢覀儺敃r研究斑馬魚的胚胎發(fā)育過程，其中就包括心臟的發(fā)育?！焙髞碲w龍出國做博后，轉(zhuǎn)向斑馬魚再生方面的研究。
2016年和2019年，蘇穎和趙龍先后入職中國海洋大學海洋生物多樣性與進化研究所，帶著幾位研究生一起進行心臟再生研究。
團隊成員用剪刀切除斑馬魚20%左右的心室部分，或是用液氮局部冷凍損傷心臟（模擬人類心肌梗死）后，再將這些心臟受損的斑馬魚放回養(yǎng)殖系統(tǒng)正常飼養(yǎng)。一段時間后，他們發(fā)現(xiàn)，前者被切除的心室可以重新長出，并完全恢復(fù)了心臟結(jié)構(gòu)和功能，后者的心臟經(jīng)過更長的時間也同樣能完成再生并恢復(fù)如初。
這種再生能力，正是人類心臟缺失的“超能力”。
為了更加透徹地了解這種“超能力”，蘇穎和趙龍進一步明確了研究內(nèi)容：完成從時間尺度和空間尺度上對斑馬魚心臟再生全過程的、全器官層面的細胞動態(tài)與基因表達變化情況的系統(tǒng)刻畫。
趙龍介紹道：“隨著現(xiàn)代組學手段的飛速發(fā)展，我們具備了條件進行這樣的嘗試?！本痛耍麄冎饾u走上了對斑馬魚心臟再生的“超能力”探索之路。
團隊成員做實驗
揭開心臟再生的時空密碼
2020年左右，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)得到蓬勃發(fā)展。在華大基因研究院的支持下，項目從2021年開始進行初步技術(shù)摸索，后續(xù)陸續(xù)產(chǎn)出了各個時間點的多組學數(shù)據(jù)，到2023年正式進入集中研究階段。
“我們的研究分三步：厘清斑馬魚心臟損傷前后細胞類型及其分子特征—刻畫這些細胞在關(guān)鍵時間點出現(xiàn)的變化，找出對心臟再生特別重要的細胞類型和基因，探究其功能和生物學運行機制。”蘇穎向《中國科學報》介紹。
研究中，團隊借助空間轉(zhuǎn)錄組（Stereo-seq）和單細胞轉(zhuǎn)錄組（scRNA-seq）這兩項“黑科技”，首次構(gòu)建了斑馬魚心臟再生全過程全器官的，包含時間和空間維度的，高分辨率細胞與基因表達動態(tài)圖譜。
這就像給心臟做了一個動態(tài)的“3D基因地圖”，不僅能知道損傷修復(fù)過程中有哪些細胞和基因活躍或沉默，還能精確定位它們發(fā)生這些變化的時間和位置。
令人振奮的是，團隊依照圖譜，結(jié)合分子、細胞實驗，鎖定了一個名為tpm4a的關(guān)鍵基因。巧合的是，這個tpm4a基因恰巧是趙龍的博士論文研究對象，他當時已經(jīng)解析了其在胚胎期心臟發(fā)育中的功能。
團隊迅速從孟安明院士那里要來了這個突變體品系，通過分析發(fā)現(xiàn)，心臟受損后降低該基因的活性，斑馬魚的新生心肌細胞再分化功能顯著下降。這樣，經(jīng)過了10余年，團隊對tpm4a在心臟中的功能認識，實現(xiàn)了從發(fā)育到再生的一個閉環(huán)。
為了更直觀地展示心臟再生過程，研究團隊用研究數(shù)據(jù)構(gòu)建了具有時間序列的虛擬三維斑馬魚心臟，首次讓斑馬魚心臟再生過程中細胞類型、基因表達的時空演變規(guī)律擁有了一種數(shù)字化呈現(xiàn)，這些數(shù)據(jù)也被收錄到公共平臺，供領(lǐng)域內(nèi)研究人員隨時使用，為再生醫(yī)學研究提供了強大工具與資源支撐。
最終，他們的這一成果發(fā)表于國際學術(shù)期刊《自然—通訊》，并被評價為“再生醫(yī)學領(lǐng)域的重要突破”。
中國海洋大學團隊合影
心臟也能“長回來”？
科研探索永無止境。有了海量的數(shù)據(jù)支撐，蘇穎和趙龍的課題組也明確了下一步研究工作的重點——有目的性地對數(shù)據(jù)進行深入發(fā)掘和分析，從中提煉出高價值的信息，并在實踐中證明重點細胞類型和基因的功能與機制。
科研突圍，距離“人類心臟再生”還有多遠？蘇穎和趙龍對實驗室初創(chuàng)時期的困難歷歷在目。當時，團隊里幾位研究生都是剛接觸再生生物學的新人，生物信息學基礎(chǔ)薄弱、心臟再生領(lǐng)域知識匱乏……面對心臟再生領(lǐng)域最前沿的時空組學技術(shù)研究，他們只能硬著頭皮，一邊學習新知識，一邊嘗試分析數(shù)據(jù)、摸索研究方法。
論文第一作者、海大博士生蘆美娜對記者回憶說：“當時遇到最棘手的問題，是把數(shù)據(jù)分析和相關(guān)科學問題結(jié)合起來。這不僅需要掌握復(fù)雜的分析技術(shù)，還得熟悉大量相關(guān)的專業(yè)知識。”
為攻克這個難關(guān)，課題組所有人都大量閱讀相關(guān)文獻，從文獻洪流中打撈出有用的內(nèi)容。
論文另一位共同第一作者、海大博士生張雪嬌負責空間轉(zhuǎn)錄組的制樣，尤其是在構(gòu)建3D心臟樣品中，需要將一個心臟通切成連續(xù)的近200片切片。更困難的是為了最大限度利用空轉(zhuǎn)的芯片，需要在每一張芯片上貼上6-9張心臟切片。由于切片位置不可二次調(diào)整，當時剛?cè)雽W半年還是研一的張雪嬌反復(fù)練習1個多月，最終成功實現(xiàn)191片心臟切片的零失誤切割，且全部精準貼在空轉(zhuǎn)的芯片上。
在論文作者列表里，中國海洋大學與華大基因團隊的深度合作赫然在目。海大研究團隊負責科學問題提出、整體研究方向把控、部分數(shù)據(jù)的處理以及全部的實驗驗證；華大團隊，尤其是厲磊和郭立東兩位博士高效出色地完成了數(shù)據(jù)處理分析工作和三維心臟的構(gòu)建。通過雙方的資源與技術(shù)互補，通力合作完成了這一研究。
對于整個團隊來說，發(fā)現(xiàn)tpm4a在心臟再生中的功能只是開始。有些動物的心臟在受傷后能自己長好，比如成體斑馬魚和出生后1天的小鼠，但出生8天后的小鼠和人類這些的心臟卻不行。通過對比這兩組心臟修復(fù)過程，他們找到了兩個可能直接關(guān)聯(lián)心臟可再生能力的關(guān)鍵基因——ifrd1和atp6ap2。這些基因的發(fā)現(xiàn)“為臨床心血管疾病治療研究提供了潛在的靶標”，也提示后續(xù)或許可以通過藥物等方式“激活”人類心臟中類似的修復(fù)基因，讓受損心臟實現(xiàn)再生。
“我們希望進一步挖掘鑒定更多潛在功能基因和細胞類型，重點關(guān)注這些基因與細胞的功能分析與機制研究?！壁w龍說，“針對這些基因進行功能研究，尋找并鑒定可能的提高心臟再生能力的靶標，助力心臟再生醫(yī)學的發(fā)展。”
論文相關(guān)信息：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-59070-0
（受訪者供圖）
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