痛風不可怕!誘發(fā)痛風的罪魁禍首“高尿酸”才可怕，它是一名“隱藏殺手”，平常你不去體檢，可能感覺不到“高尿酸”的存在，大部分人出現(xiàn)痛風性關(guān)節(jié)炎或痛風石后才知道是自己有高尿酸血癥，一部分人是出現(xiàn)腎結(jié)石、腎病、甚至腎衰竭后才查到元兇是“高尿酸”，還有一部分出現(xiàn)動脈硬化、肥胖、高血糖、高血脂后才發(fā)現(xiàn)隱兇是“高尿酸”，33%以上的高尿酸血癥早期無典型癥狀，但隱匿性損傷從未停止……新公告的發(fā)明名稱為“一種改善高尿酸血癥的復(fù)合益生菌后生元及其應(yīng)用”的中國發(fā)明專利新產(chǎn)品(益元三喜·后生元多酚咖茶)，給痛風高尿酸人群以及高嘌呤飲食結(jié)構(gòu)人群的健康管理提供了一種全新選擇!
【專利研發(fā)背景】
現(xiàn)代醫(yī)學認為，高尿酸血癥主要與飲食中攝入過多嘌呤、果糖和蛋白質(zhì)有關(guān)，從而引發(fā)嘌呤代謝紊亂，導致嘌呤代謝最終產(chǎn)物尿酸的紊亂和失衡，并在血液中蓄積和升高，從而導致一系列不良反應(yīng)以及腎臟和其他器官損傷。
通常情況下，治療高尿酸血癥的治療方法包括藥物療法和飲食療法，其中，飲食療法并不能充分控制體內(nèi)的尿酸水平，而高尿酸血癥的藥物治療因毒副作用和市售藥物的高昂價格而受到阻礙。
高尿酸血癥與腸道菌群變化之間存在重要聯(lián)系。高尿酸血癥會影響腸道上皮的完整性和腸道微生物的平衡。腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物在人體尿酸代謝中發(fā)揮著重要作用;腸道菌群可參與嘌呤的吸收、尿酸酶的合成，并影響腸道黏膜屏障，從而直接或間接參與尿酸的產(chǎn)生和排泄。持續(xù)的高尿酸水平會誘發(fā)腸道慢性炎癥，從而導致細菌群的種類、數(shù)量和分布發(fā)生變化。腸道微生物群的改變會加重腸道的慢性炎癥，導致腸道黏膜受損、腸道通透性改變，阻礙尿酸的正常吸收和運輸，最終引起血尿酸水平升高。此外，腸道細菌也在嘌呤分解中發(fā)揮作用，其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物會影響腸道中負責運輸尿酸的蛋白質(zhì)的活性，最終控制血液中的尿酸水平。此外，腸道細菌有能力將尿酸轉(zhuǎn)化為可溶性很強的尿囊素，還能通過產(chǎn)生 SCFAs 來控制尿酸代謝。因此，腸道微生物中是否存在菌群失衡可能會影響尿酸的排出，導致血清尿酸水平升高，最終引起高尿酸血癥。
【專利發(fā)明內(nèi)容】
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，提出一種改善高尿酸血癥的復(fù)合益生菌后生元的制備方法，用于制備一種改善高尿酸血癥的復(fù)合益生菌后生元，包括熱滅活處理后的鼠李糖乳桿菌和動物雙歧桿菌乳亞種菌，其中，所述鼠李糖乳桿菌的保藏編號為CGMCC NO：30878，所述動物雙歧桿菌乳亞種菌的保藏編號為CGMCC NO：30902。
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，所要解決的技術(shù)問題在于提供一種改善高尿酸血癥的復(fù)合益生菌后生元及其應(yīng)用，旨在解決高尿酸血癥的治療藥物價格高昂且毒副作用大的問題。
與許多現(xiàn)代藥物不同，益生菌及其代謝產(chǎn)物通常被認為是安全的，副作用較小。復(fù)合益生菌后生元是通過熱滅活處理的益生菌，這意味著活菌被滅活，降低了感染風險和對免疫系統(tǒng)的影響，滅活后的菌株仍然具備調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力，其細胞壁成分可以通過刺激宿主的免疫系統(tǒng)，減少炎癥反應(yīng)，尤其是高尿酸血癥引發(fā)的慢性腸道炎癥;還具有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增強有益菌的作用，抑制有害菌的生長，幫助控制嘌呤代謝，減少尿酸的生成，進而降低血清尿酸水平，改善高尿酸血癥和高尿酸血癥引發(fā)的慢性腸道炎癥;此外，滅活的益生菌可以增強腸道屏障功能，降低腸道通透性，從而減少尿酸的再吸收，作為改善高尿酸血癥和高尿酸血癥的藥物或保健品。
【滅活益生菌(后生元)相比活性益生菌(活菌)有明顯的優(yōu)勢】
滅活處理保留了菌體的代謝產(chǎn)物和功能成分，如短鏈脂肪酸(SCFAs)、尿囊素等，這些代謝產(chǎn)物有助于促進尿酸的代謝和排泄。與活菌相比，滅活菌更穩(wěn)定，具備更長的保質(zhì)期，且不需要特殊的儲存條件，也避免了活菌帶來的潛在風險，如在免疫力低下個體中的感染風險。
熱滅活處理后的益生菌避免了活菌制品可能引發(fā)的安全問題。對于免疫系統(tǒng)較弱、患有嚴重疾病或?qū)σ嫔^敏的人群，使用滅活的后生元制劑更加安全，不會引發(fā)菌群失衡、感染等潛在問題。滅活處理后，產(chǎn)品的生產(chǎn)、儲存和應(yīng)用更加便捷，不需要嚴格的冷鏈運輸，也不擔心活菌制品在儲存過程中失效。
【動物功能性對照試驗】
結(jié)論一：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)對降低尿酸水平有一定作用，尤其是與傳統(tǒng)藥物(如別嘌醇)聯(lián)合使用時，可以產(chǎn)生較好的治療效果。
上圖是本發(fā)明一實施例中血液中尿酸水平的變化趨勢圖，試驗結(jié)果表明：HUA組的尿酸水平顯著高于對照組，表明高尿酸血癥模型成功建立。AP組(別嘌醇組)顯示出顯著的尿酸下降效果，尤其是1周和4周后，表明其對尿酸的顯著抑制作用。LRBC21和BXBC08組在尿酸水平上的改善效果相對溫和，但隨著時間推移，尿酸水平逐漸降低。LRBC21+BXBC08聯(lián)合組顯示出比單一使用益生菌更好的效果，尿酸水平有明顯下降趨勢。LRBC21D+BXBC08D組(使用滅活益生菌)相較于活菌組，尿酸水平的降低幅度較小，但仍有一定的改善效果。
結(jié)論二：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)能夠在一定程度上促進尿酸的排泄。
上圖是本發(fā)明一實施例中尿液中尿酸水平的變化趨勢圖，結(jié)果表明：HUA組的尿酸水平顯著高于對照組，顯示高尿酸血癥模型成功建立。AP組(別嘌醇治療組)顯示出顯著的尿酸降低效果，尤其是1周和4周后的尿酸排泄量增加，說明藥物顯著促進了尿酸的排泄。LRBC21和BXBC08組顯示出尿酸水平的溫和下降，1周后尿酸排泄增加，4周后進一步降低，但相比別嘌醇組，作用較溫和。LRBC21+BXBC08聯(lián)合組顯示出比單一使用菌株更好的效果，尿酸排泄量顯著增加，尤其在4周后顯示出較好的調(diào)節(jié)效果。LRBC21D+BXBC08D組(熱滅活菌株)顯示出一定的尿酸排泄增加，但與活菌組相比，效果稍弱。
結(jié)論三：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)能夠在一定程度上調(diào)節(jié)代謝、降低炎癥并改善高尿酸血癥引發(fā)的相關(guān)癥狀，特別是在聯(lián)合使用時效果更為顯著。
上圖是本發(fā)明一實施例中血清中的葡萄糖、甘油三酯、胰島素、白介素1β、白介素10和脂多糖水平的變化趨勢圖，結(jié)果表明：HUA組的血糖顯著高于對照組和其他治療組，表明高尿酸血癥可能伴隨高血糖問題。AP組、LRBC21和BXBC08組的血糖顯著降低，尤其是聯(lián)合組和滅活菌組顯示出顯著的降血糖效果。 HUA組甘油三酯水平顯著高于對照組和治療組，表明高尿酸血癥可能伴隨血脂代謝異常。AP組、LRBC21、BXBC08組顯示出不同程度的甘油三酯降低，特別是聯(lián)合組和滅活菌組的甘油三酯水平顯著下降。 血糖和甘油三酯顯示出高尿酸血癥會伴隨代謝問題，如血糖升高和血脂異常。益生菌和別嘌醇均對改善血糖和血脂具有顯著作用，尤其是聯(lián)合使用益生菌時效果更好。HUA組的黃嘌呤氧化酶活性較高，AP組、LRBC21、BXBC08、聯(lián)合組及滅活菌組對XOD活性的抑制效果不顯著，表明益生菌對黃嘌呤氧化酶的調(diào)節(jié)作用較弱。黃嘌呤氧化酶活性的結(jié)果顯示，益生菌和別嘌醇對尿酸生成的直接影響較小，益生菌更多地通過其他途徑改善高尿酸血癥。 HUA組的LPS水平顯著升高，表明高尿酸血癥可能伴隨炎癥和腸道屏障功能受損。AP組和其他益生菌組(尤其是聯(lián)合使用LRBC21和BXBC08的組)顯示出顯著降低LPS水平的效果，表明益生菌和后生元對減輕炎癥反應(yīng)具有一定作用。HUA組的IL1β水平顯著升高，表明高尿酸血癥誘發(fā)了顯著的炎癥反應(yīng)。AP組、LRBC21、BXBC08組和聯(lián)合組均顯著降低了IL1β水平，尤其是聯(lián)合組和滅活菌組具有較好的抗炎效果。LPS水平和IL1β水平的結(jié)果表明，益生菌和別嘌醇均具有一定的抗炎效果，特別是聯(lián)合使用益生菌能夠顯著降低炎癥標志物。IL10是一種抗炎性細胞因子。所有實驗組的IL10水平無顯著差異，表明在本實驗條件下，益生菌或別嘌醇處理對抗炎性反應(yīng)的影響不顯著。IL10水平結(jié)果顯示，抗炎因子IL10在各組中未出現(xiàn)顯著變化，表明該抗炎機制未受顯著影響。
結(jié)論四：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)能夠通過調(diào)節(jié)多組織(肝臟、血液、腸道)中XOD的活性，減少尿酸生成，進而對高尿酸血癥的治療具有潛在作用。
上圖是本發(fā)明一實施例中血清和組織中黃嘌呤氧化酶的酶活性的變化趨勢圖：HUA組的肝臟XOD活性顯著升高，表明高尿酸血癥的模型建立成功。AP組顯示肝臟中XOD活性顯著下降，別嘌醇通過抑制XOD活性降低尿酸生成。LRBC21和BXBC08組單獨使用時對XOD活性有一定抑制作用，尤其是聯(lián)合使用(LRBC21+BXBC08)和滅活菌組(LRBC21D+BXBC08D)也顯示出較好的抑制效果。HUA組的血液XOD活性顯著升高，表明高尿酸血癥不僅在肝臟中影響尿酸生成，血液中的XOD活性也增高。AP組的XOD活性顯著降低，說明別嘌醇能有效抑制血液中的XOD活性，減少尿酸生成。LRBC21和BXBC08組也顯示出降低血液中XOD活性的作用，尤其是聯(lián)合使用益生菌組和滅活菌組在降低XOD活性方面表現(xiàn)出較好的效果。HUA組的結(jié)腸XOD活性顯著升高，表明高尿酸血癥對腸道內(nèi)XOD活性也有影響，腸道可能成為尿酸生成的重要場所。AP組的結(jié)腸XOD活性顯著降低，表明別嘌醇在抑制腸道尿酸生成方面也有效果。LRBC21和BXBC08組，尤其是聯(lián)合組(LRBC21+BXBC08)，顯示出抑制腸道XOD活性的效果，減少腸道內(nèi)尿酸的生成。滅活菌組(LRBC21D+BXBC08D)雖然效果不如活菌組，但仍能抑制XOD活性，表明滅活益生菌對腸道尿酸生成有一定調(diào)控作用。高尿酸血癥模型組(HUA)顯示肝臟、血液和結(jié)腸中XOD活性顯著升高，表明高尿酸血癥模型成功誘導了多組織中XOD的過度表達。別嘌醇組(AP組)在肝臟、血液和腸道中均顯著抑制了XOD活性，表現(xiàn)出有效的降尿酸效果。益生菌組(LRBC21和BXBC08)單獨使用時對XOD活性有抑制效果，聯(lián)合使用(LRBC21+BXBC08)則表現(xiàn)出更好的效果，尤其在腸道中能夠顯著降低XOD活性。滅活益生菌組(LRBC21D+BXBC08D)相較于活菌組，效果稍弱，但仍能有效降低XOD活性，尤其在腸道和血液中顯示出抑制作用。
結(jié)論五：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)，對尿酸代謝基因(ABCG2和GLUT9)的調(diào)節(jié)作用顯著，能夠通過增加尿酸排泄和抑制尿酸重吸收來緩解高尿酸血癥。
上圖是本發(fā)明一實施例中ABCG2基因和GLUT9基因表達水平的變化趨勢圖：HUA組的ABCG2表達水平較低，表明高尿酸血癥可能伴隨尿酸排泄能力的下降。AP組(別嘌醇組)有助于恢復(fù)ABCG2的表達，促進尿酸的排泄。LRBC21和BXBC08組都顯示出增加ABCG2表達的效果，尤其是聯(lián)合組(LRBC21+BXBC08)，顯著提高了ABCG2基因的表達，有助于增加尿酸的排泄。滅活菌組(LRBC21D+BXBC08D)的效果稍弱，但仍顯著提升了ABCG2基因的表達。 HUA組的ABCG2表達水平較低，尿酸排泄能力受損。AP組顯著提高了空腸中ABCG2的表達，促進尿酸從腸道排泄。LRBC21、BXBC08和聯(lián)合組在空腸中的ABCG2表達均顯著升高，特別是聯(lián)合組和滅活菌組，表明益生菌能夠顯著促進尿酸的腸道排泄。HUA組的GLUT9基因表達水平略有升高，表明高尿酸血癥可能伴隨尿酸重吸收增加。AP組顯著抑制了GLUT9基因的表達，減少尿酸在腸道的重吸收。LRBC21、BXBC08和聯(lián)合組的GLUT9基因表達水平均顯著降低，特別是聯(lián)合組和滅活菌組，表明益生菌能夠抑制尿酸的重吸收，增強尿酸排泄。HUA組的GLUT9表達水平略有升高，尿酸重吸收增加。AP組顯著抑制了GLUT9的表達，降低了尿酸的重吸收。LRBC21、BXBC08和聯(lián)合組均有效抑制了空腸中的GLUT9基因表達，特別是聯(lián)合組和滅活菌組，對尿酸重吸收的抑制作用更加顯著。ABCG2基因在結(jié)腸和空腸中的表達在益生菌干預(yù)組中顯著提高，特別是聯(lián)合使用LRBC21和BXBC08的組，表明益生菌能夠促進尿酸的排泄，改善高尿酸血癥。益生菌能夠抑制GLUT9基因的表達，減少尿酸的重吸收，尤其是聯(lián)合使用LRBC21和BXBC08的組和滅活菌組，表明益生菌對尿酸重吸收的調(diào)節(jié)具有重要作用。
結(jié)論六：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)能夠顯著促進尿酸通過糞便排泄，尤其是聯(lián)合使用益生菌或滅活益生菌后生元，具有明顯的促進尿酸代謝和排泄的效果。這對改善高尿酸血癥具有潛在的治療意義。
上圖是本發(fā)明一實施例中糞便中尿酸水平的變化趨勢圖：Control組(對照組)：糞便中的尿酸水平較低，這是正常排泄水平。HUA組(高尿酸血癥組)：尿酸水平略低于對照組，表明高尿酸血癥可能伴隨尿酸排泄的減少或代謝異常。HUA組的尿酸排泄量較低，表明高尿酸血癥可能導致尿酸的排泄減少。AP組(別嘌醇治療組)：尿酸水平略高于HUA組，但相對于益生菌組，別嘌醇治療對于促進尿酸排泄的效果較為溫和。別嘌醇組(AP)能夠在一定程度上提高尿酸的排泄，但效果不如益生菌組。LRBC21組和BXBC08組：尿酸排泄量明顯增加，尤其是BXBC08組，糞便中的尿酸濃度顯著高于對照組和HUA組，表明單一益生菌能夠增強尿酸的腸道排泄。LRBC21+BXBC08組：聯(lián)合使用益生菌的組表現(xiàn)出更顯著的尿酸排泄效果，糞便中的尿酸濃度比單一益生菌組更高，表明兩種菌株協(xié)同作用下對尿酸排泄的促進效果更強。益生菌組(LRBC21和BXBC08)表現(xiàn)出顯著提高尿酸排泄的效果，尤其是聯(lián)合使用益生菌時，尿酸通過糞便排泄的濃度顯著增加。LRBC21D+BXBC08D組(滅活菌組)：滅活菌組的尿酸排泄效果接近于活菌聯(lián)合組，表明滅活菌后生元仍然能夠有效促進尿酸的排泄。滅活菌組(LRBC21D+BXBC08D)同樣表現(xiàn)出促進尿酸排泄的作用，表明滅活菌后生元在尿酸排泄方面仍有較強的作用。
結(jié)論七：復(fù)合益生菌后生元(乳酸菌類后生元BCPB01)在預(yù)防和緩解高尿酸血癥引起的腎臟病變方面具有顯著的潛力。
上圖是本發(fā)明一實施例中大鼠腎組織切片的放大圖：Control(對照組)的腎組織形態(tài)正常，腎小管和腎小球結(jié)構(gòu)清晰，細胞排列規(guī)則，無明顯炎癥或損傷表現(xiàn)。這是正常腎組織的基線。HUA(高尿酸血癥模型組)的腎組織有明顯的病理變化，腎小管擴張，腎小球結(jié)構(gòu)破壞，細胞排列紊亂，出現(xiàn)炎癥細胞浸潤，可能有間質(zhì)纖維化的表現(xiàn)。表明高尿酸血癥引起了顯著的腎臟損傷，這與尿酸晶體沉積導致的炎癥和損傷密切相關(guān)。LRBC21組(鼠李糖乳桿菌組)的腎組織結(jié)構(gòu)較HUA組有所改善，但仍可見部分腎小管擴張和輕微的炎癥浸潤。益生菌的使用一定程度上減輕了高尿酸血癥引起的腎臟損傷，但效果不如聯(lián)合使用時明顯。BXBC08組(動物雙歧桿菌組)與LRBC21組相似，腎組織顯示部分改善，腎小管和腎小球結(jié)構(gòu)相對完整，炎癥細胞浸潤較少，表明動物雙歧桿菌能夠在一定程度上減輕高尿酸血癥引起的腎臟損傷。LRBC21+BXBC08聯(lián)合組的腎組織結(jié)構(gòu)接近對照組，腎小管和腎小球的結(jié)構(gòu)清晰，炎癥浸潤明顯減少，腎臟的損傷明顯改善。聯(lián)合使用益生菌具有更強的保護作用，能夠顯著減輕高尿酸血癥引發(fā)的腎臟病變。LRBC21D+BXBC08D滅活菌組，雖然腎組織的改善效果不如活菌聯(lián)合組，但仍然表現(xiàn)出較好的修復(fù)作用。腎小管和腎小球的結(jié)構(gòu)相對完整，炎癥反應(yīng)明顯減輕，表明滅活的益生菌后生元仍然具有一定的腎臟保護效果。
沸騰!中國新發(fā)明專利后生元投入應(yīng)用，專攻1.7億人高尿酸難題!
據(jù)悉，湖北鯨九生命科技有限公司首次將該發(fā)明專利后生元(乳酸菌類后生元BCPB01中國發(fā)明專利號ZL202411426575X)應(yīng)用于專供痛風高尿酸人群及高嘌呤飲食結(jié)構(gòu)人群的精準營養(yǎng)干預(yù)“藥食同源”健康食品“益元三喜·后生元多酚咖茶”核心配方中，并登陸京東、淘寶、拼多多“益元三喜官方旗艦店”，為1.7億高尿酸人群提供了精準營養(yǎng)干預(yù)的全新選擇。
值得注意的是：益元三喜·后生元多酚咖茶目前的批號是食品，還不能替代藥物治療疾病，只能作為痛風高尿酸精準營養(yǎng)干預(yù)的高嘌呤飲食伴侶，高尿酸血癥和痛風患者請在醫(yī)生指導下進行規(guī)范治療。
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