華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員葉海峰團(tuán)隊(duì)及其合作者成功打造出一種能夠響應(yīng)近紅外光的“溶瘤細(xì)菌”,為實(shí)體瘤治療提供了全新策略。3月17日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-癌癥》。
“細(xì)菌特工”行動(dòng)仍有致命弱點(diǎn)
實(shí)體瘤內(nèi)部的低氧和免疫抑制微環(huán)境，嚴(yán)重阻礙了藥物分子和免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤，成為惡性實(shí)體瘤難以根治的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。然而，自然界中一些獨(dú)特的“溶瘤細(xì)菌”——如大腸桿菌、沙門氏菌、李斯特菌等，卻能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤內(nèi)部的缺氧和免疫抑制區(qū)域，通過激活先天免疫系統(tǒng)，展現(xiàn)出抗腫瘤潛力。
利用合成生物學(xué)思想，科學(xué)家對(duì)細(xì)菌進(jìn)行工程設(shè)計(jì)、重編程改造，將其升級(jí)為“智能活體藥物工廠”，能夠在腫瘤原位按需、可控、高效地表達(dá)輸送多種抗腫瘤藥物，為腫瘤治療提供了全新視角。
然而，工程化“溶瘤細(xì)菌”在腫瘤治療中的應(yīng)用仍面臨一個(gè)重要挑戰(zhàn)：如何在復(fù)雜生理環(huán)境下實(shí)現(xiàn)治療蛋白質(zhì)表達(dá)的動(dòng)態(tài)平衡與精準(zhǔn)時(shí)空控制？為此，開發(fā)一種能夠遠(yuǎn)程控制細(xì)菌基因表達(dá)的精準(zhǔn)調(diào)控系統(tǒng)，已成為當(dāng)前的迫切需求，也是實(shí)現(xiàn)安全高效治療的關(guān)鍵突破點(diǎn)。
“如果把實(shí)體腫瘤比作一座‘缺氧且布滿防御工事的堡壘’，那么它的核心區(qū)域就像被層層保護(hù)的密室——這里不僅氧氣稀薄，還充斥著大量‘麻痹’免疫細(xì)胞的抑制信號(hào)，讓傳統(tǒng)藥物和免疫細(xì)胞都難以攻入。”葉海峰告訴《中國科學(xué)報(bào)》。
有趣的是，自然界中有一群"厭氧特工"——比如某些兼性厭氧菌，它們天生自帶"腫瘤導(dǎo)航系統(tǒng)"，能穿越復(fù)雜地形，精準(zhǔn)潛入腫瘤核心的“缺氧密室”安營扎寨，甚至就地繁殖?！斑@就像在敵人心臟地帶安插了微型機(jī)器人，給抗癌治療帶來了全新可能?！比~海峰說。
但這場“細(xì)菌特工”行動(dòng)仍有致命弱點(diǎn)：這些微型機(jī)器人自身戰(zhàn)斗力不足，像一群沒有指揮官的散兵，誰也無法給他們下達(dá)統(tǒng)一作戰(zhàn)指令，缺乏"遠(yuǎn)程遙控開關(guān)"進(jìn)行發(fā)號(hào)施令。
光控“細(xì)菌戰(zhàn)士”
為解決這一問題，科研人員給這些“細(xì)菌特工”裝上了"近紅外光控操作系統(tǒng)"（NETMAP系統(tǒng)）。
近紅外光能穿透皮膚"隔空發(fā)令"，指揮細(xì)菌同步生產(chǎn)“抗癌導(dǎo)彈”（如各種抗體藥物、細(xì)胞因子、腫瘤殺傷蛋白）等多種武器，甚至能在治療后一鍵啟動(dòng)"自毀程序"。這套"光控制藥流水線"既保證了精準(zhǔn)打擊，又避免了誤傷友軍，讓細(xì)菌療法真正成為對(duì)抗實(shí)體瘤的智能生物武器。
NETMAP系統(tǒng)工程改造的“溶瘤細(xì)菌特工”在腫瘤內(nèi)定植并增殖。在710nm近紅外光指令下，根據(jù)腫瘤的類型定制化生產(chǎn)“抗癌導(dǎo)彈”。研究團(tuán)隊(duì)供圖 科研人員給這些“細(xì)菌特工”做了一次高科技升級(jí)——在它們體內(nèi)安裝了“光控生物開關(guān)”。他們巧妙地將能感應(yīng)近紅外光的光敏蛋白嵌入細(xì)菌基因組。當(dāng)特定波長的近紅外光穿透皮膚照射腫瘤，這個(gè)開關(guān)會(huì)立即啟動(dòng)細(xì)菌的“制藥流水線”，讓它們化身微型細(xì)胞藥物工廠，按需生產(chǎn)抗癌導(dǎo)彈（如免疫激活劑）、破墻炸藥（基質(zhì)降解酶）等不同武器。
NETMAP系統(tǒng)還能通過調(diào)節(jié)光照強(qiáng)度和時(shí)間，精準(zhǔn)控制藥物產(chǎn)量，真正實(shí)現(xiàn)“指哪兒打哪兒，要多少造多少“的智能抗癌作戰(zhàn)。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)出新型減毒沙門氏菌株ΔXIV，通過精準(zhǔn)敲除rpoS、purI及c-di-GMP相關(guān)基因簇（共15個(gè)基因）顯著降低了毒副作用，展現(xiàn)出優(yōu)異的生物安全性，同時(shí)保持了強(qiáng)大的腫瘤靶向能力和瘤內(nèi)增殖活性，為腫瘤生物治療提供了雙重保障。
基于腫瘤免疫原性的差異，研究人員制定了智能化的精準(zhǔn)治療策略：針對(duì)高免疫原性腫瘤，系統(tǒng)可精準(zhǔn)釋放CTLA-4和PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，激活機(jī)體免疫應(yīng)答；而對(duì)于低免疫原性腫瘤，則選擇性輸出azurin和clyA細(xì)胞毒性蛋白，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。
這種"智能切換、量體裁衣"式的精準(zhǔn)治療策略在多種腫瘤模型中展現(xiàn)出卓越的療效。為更貼近臨床實(shí)際，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了結(jié)直腸癌患者來源的異種移植模型，進(jìn)一步證實(shí)了該策略的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，為腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域提供了創(chuàng)新性的解決方案。
該研究開發(fā)了“精準(zhǔn)可控、智能遞送、協(xié)同治療"的下一代光控溶瘤細(xì)菌系統(tǒng)。溶瘤細(xì)菌就像一支訓(xùn)練有素的微型細(xì)胞機(jī)器人戰(zhàn)士，一旦接收到信號(hào)（近紅外光），便迅速展開行動(dòng)，精準(zhǔn)釋放出的武器（治療蛋白），攻擊癌細(xì)胞，使其土崩瓦解。這種創(chuàng)新的治療方式，猶如為癌癥治療裝上了一個(gè)智能導(dǎo)航系統(tǒng)，指引著醫(yī)學(xué)邁向更加精準(zhǔn)的未來。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2023屆博士畢業(yè)生喬龍亮（目前為同濟(jì)大學(xué)博士后），2022級(jí)博士研究生牛靈雪，2023級(jí)博士研究生王智浩為論文共同第一作者，葉海峰，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員管寧子和同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院乳腺外科主任醫(yī)師蔡豐豐為爐溫通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、上海市科委合成生物學(xué)專項(xiàng)、上海市“尚思探索學(xué)者”項(xiàng)目資助。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s43018-025-00932-3
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