21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者季媛媛 上海報道
全球GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）減肥藥市場正迎來新一輪格局重塑。
4月17日，禮來公布了3期臨床研究ACHIEVE-1的積極頂線結(jié)果，該研究評估了orforglipron對比安慰劑，在飲食控制和運動基礎(chǔ)上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
據(jù)了解，Orforglipron是首個成功完成3期試驗、對飲食或飲水不加以限制的口服小分子胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。如果該藥物未來獲批，將成為該領(lǐng)域首個突破性口服藥物。
禮來在GLP-1賽道實現(xiàn)突破性進展之際，輝瑞卻因安全性問題終止了口服GLP-1藥物Danuglipron的研發(fā)，這也標(biāo)志著其在該賽道的再次失利。這一進一退的背后，也折射出GLP-1市場的白熱化競爭與差異化布局的迫切性。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，GLP-1市場的競爭已進入“紅海中的藍?！彪A段。禮來的突破與輝瑞的退場，揭示了差異化布局的重要性：唯有在劑型、靶點、適應(yīng)癥或安全性上找到獨特價值，才能在這場資本與技術(shù)的盛宴中分得一杯羹。
根據(jù)禮來方面披露的信息，Orforglipron是一種在研的、每日一次的口服小分子（非肽類）胰高血糖素樣肽 – 1受體激動劑（GLP-1 RA）。該藥物可在全天任何時間服用，對飲食或飲水不加以限制。該藥物由中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)至禮來制藥開發(fā)。
目前，禮來正在進行orforglipron用于治療型糖尿病，以及用于肥胖或至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的超重成人進行體重管理的3期研究。此外，禮來還在研究orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在療法。
Orforglipron的ACHIEVE 3期全球臨床開發(fā)項目已招募了超過6,000名2型糖尿病患者入組5項全球注冊試驗。
此次披露的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在ACHIEVE項目的第一項3期臨床試驗中，orforglipron達到了主要終點，即在40周時，經(jīng)orforglipron治療后糖化血紅蛋白（A1C）的降幅顯著優(yōu)于安慰劑組，A1C自8.0%的基線平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估計目標(biāo)）。在關(guān)鍵次要終點，超過65%的患者接受最高劑量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美國糖尿病協(xié)會（ADA）定義的糖尿病閾值。
在另一個關(guān)鍵次要終點，接受orforglipron的患者在最高劑量下平均減重7.3kg（7.9%）。
值得注意的是，在體重關(guān)鍵次要終點中，12mg和36mg劑量組顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的降低。具體而言，在體重降幅百分比方面，3mg組降低4.5%，12mg組降低5.8%，36mg組降低7.6%，安慰劑組降低1.7%；在體重降幅方面，3mg組降低4.2kg，12mg組降低5.2kg，36mg組降低7.2kg，安慰劑組降低1.5kg。
在安全性方面，ACHIEVE-1研究中，orforglipron的整體安全性與GLP-1類藥物一致。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，通常為輕至中度。未觀察到肝臟安全性信號。
基于此次臨床結(jié)果數(shù)據(jù)，禮來方面披露，預(yù)計今年年底前將發(fā)布ACHIEVE研究3期臨床試驗項目的更多結(jié)果，以及orforglipron用于體重管理的ATTAIN 研究3期臨床結(jié)果。預(yù)計將在今年年底前向全球監(jiān)管機構(gòu)提交orforglipron用于體重管理的上市申請，預(yù)計于2026年提交其用于治療2型糖尿病的上市申請。
在禮來有效性、安全性均獲得較好反響的同時，輝瑞安全性問題致口服賽道折戟。4月14日，輝瑞宣布終止開發(fā)口服GLP-1激動劑Danuglipron（PF-06882961），該藥物此前正在研究用于慢性體重管理。這是輝瑞在GLP-1減重藥上的再次折戟。此前，輝瑞先后叫停了Danuglipron（每日2次）、Lotiglipron 兩項口服GLP-1制劑的研究。輝瑞公告顯示，Danuglipron（每日1次，NCT06567327和NCT06568731）的劑量優(yōu)化研究達到了關(guān)鍵的藥代動力學(xué)目標(biāo)，并根據(jù)早期對Danuglipron（每日2次）的研究，證實了一種制劑和劑量有可能在Ⅲ期臨床測試中提供具有競爭力的療效和耐受性。
但是，Danuglipron（每日1次）未能克服安全性問題。據(jù)悉，根據(jù)迄今為止入組的1400多例受試者數(shù)據(jù)，他們服用Danuglipron（每日1次）后發(fā)生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類似。不過，其中一項劑量優(yōu)化研究中，1例無癥狀受試者發(fā)生了潛在的藥物誘導(dǎo)性肝損傷，在停用Danuglipron后病情消退。
在審查了全部信息后，包括迄今為止Danuglipron的所有臨床數(shù)據(jù)以及監(jiān)管機構(gòu)的最新意見，輝瑞決定終止開發(fā)該分子。
“輝瑞的失敗凸顯了口服小分子GLP-1研發(fā)的高風(fēng)險。其Danuglipron因一例藥物誘導(dǎo)性肝損傷病例終止開發(fā)，此前另一款口服藥物L(fēng)otiglipron也因轉(zhuǎn)氨酶升高問題被叫停?！鼻笆龇治鰩熤赋觯x瑞的退出為禮來、諾和諾德、阿斯利康等企業(yè)騰出競爭空間，但也警示行業(yè)：安全性是口服藥物商業(yè)化的重要門檻。
目前，禮來的Orforglipron是首個完成III期研究的口服小分子GLP-1藥物，其優(yōu)勢在于無需飲食限制、依從性高，且減重效果顯著。除了該藥物，禮來還布局了三靶點激動劑Retatrutide（減重24.2%）和長效劑型MariTide（每月一次給藥），試圖通過“多靶點+長效+口服”組合拳進一步擴大市場。
諾和諾德雖在口服劑型上稍顯滯后，但其核心產(chǎn)品司美格魯肽仍占據(jù)市場主導(dǎo)地位。諾和諾德公布的2024年財報數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德降糖用司美格魯肽注射液Ozempic銷售額為1203.42億丹麥克朗（174.66億美元），同比增長26%；口服司美格魯肽片Rybelsus銷售額為233.01億丹麥克朗（33.82億美元），同比增長26%；減肥用司美格魯肽注射液Wegovy實現(xiàn)銷售額為582.06億丹麥克朗（84.48億美元），同比增長86%。
總體而言，三款司美格魯肽產(chǎn)品全年合計收入達到了2018.49億丹麥克朗，折合292.96億美元，相較于2023年的1458.11億丹麥克朗（212.01億美元），實現(xiàn)了顯著增長。從國內(nèi)數(shù)據(jù)觀察，諾和諾德公司全年業(yè)績實現(xiàn)了13%的同比增長，總額達到185.01億丹麥克朗（折合26.85億美元），其中用于治療糖尿病的GLP-1藥物的表現(xiàn)尤為亮眼，貢獻了72.48億丹麥克朗（折合10.52億美元），同比增長率高達19%。
為應(yīng)對當(dāng)前競爭，諾和諾德也宣布斥資超百億美元擴建產(chǎn)能，并探索司美格魯肽在心血管疾病等適應(yīng)癥的擴展，試圖以“存量市場+新適應(yīng)癥”維持增長。
在進口藥搶占先機，國產(chǎn)藥也蓄勢待發(fā)。國產(chǎn)GLP-1藥物中，當(dāng)前盡管僅有仁會生物的貝那魯肽和華東醫(yī)藥的利拉魯肽獲批減重適應(yīng)癥，但信達生物的瑪仕度肽（雙靶點）、恒瑞醫(yī)藥的HRS9531（雙靶點）等已進入III期臨床，預(yù)計2025-2026年密集上市。
不過，也有藥企高管對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者直言：就目前而言，所有已上市的藥物雖然能夠為市場帶來新鮮因素，但都很難對諾和諾德和禮來兩大巨頭構(gòu)成顛覆性的威脅，這是由兩大巨頭長期經(jīng)營的市場局面和構(gòu)建的技術(shù)壁壘所決定的。當(dāng)下司美格魯肽和替爾泊肽最具競爭力的潛在對手主要為國產(chǎn)在研的多靶點藥物。
這也意味著，GLP-1賽道已從“單靶點注射劑”的單一競爭，演變?yōu)椤翱诜?多靶點+適應(yīng)癥擴展”的多維戰(zhàn)爭。例如，信達生物的瑪仕度肽（GLP-1R/GCGR雙靶點）減重效果優(yōu)于單靶點藥物，恒瑞醫(yī)藥則布局了口服小分子HRS-7535。此外，華東醫(yī)藥、聯(lián)邦制藥等企業(yè)探索三靶點藥物，試圖復(fù)制禮來Retatrutide的成功路徑。
此外，恒瑞醫(yī)藥以超60億美元授權(quán)三款GLP-1藥物海外權(quán)益，信達生物、先為達生物等也通過授權(quán)合作進入韓國等市場，借助海外渠道加速商業(yè)化，旨在擴大市場份額。
弗若斯特沙利文預(yù)測，2031年全球減肥藥市場規(guī)模將達371億美元，中國有望超378億元。
“對于國產(chǎn)GLP-1藥物而言，最大的優(yōu)勢往往在于性價比和對于本地市場的適應(yīng)，然而，在性價比優(yōu)勢方面，隨著獲批藥品數(shù)量的逐漸上升， GLP-1藥物整體價格或?qū)⑾陆怠！鄙鲜龈吖苤赋?，屆時性價比優(yōu)勢將被削弱，除藥物療效、依從性等臨床方面外，在品牌形象和營銷渠道等商業(yè)化角度諾和諾德和禮來兩大巨頭具有較高的護城河，國產(chǎn)廠商依然面對著較為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
從PD-1的市場發(fā)展歷史中可以看出當(dāng)某個靶點的藥物爆火后，無數(shù)藥企蜂擁而至，開啟快速跟隨模式。作為當(dāng)前的熱點方向，GLP-1藥物已然受到來自國內(nèi)外生物制藥企業(yè)的重點關(guān)注和投入，最終的結(jié)果可能將從創(chuàng)新戰(zhàn)變成成本戰(zhàn)。
作為降糖和減重藥物，GLP-1藥物具有明確的量化指標(biāo)，因此最終可能會出現(xiàn)療效、性價比、依從性等方面最具優(yōu)勢的幾家企業(yè)脫穎而出，成為市場的主導(dǎo)者。但對大多數(shù)企業(yè)來說，這種同質(zhì)化競爭可能帶來一定的壓力，甚至有可能經(jīng)歷生存考驗。然而，從產(chǎn)品生命周期的角度而言，這種競爭又是一種必然，對科技創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)鏈的完善都有所幫助，最終傳到消費者身上使患者受益。
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