在生命起源的奧秘中，胚胎發(fā)育始終是深受關(guān)注的謎題之一。中胚層和內(nèi)胚層器官原基的精確定位及形成機(jī)制成了困擾學(xué)界百年的“世紀(jì)難題”。如今，這一僵局被中國科學(xué)家打破。18日，東南大學(xué)林承棋、羅卓娟、謝芃團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表研究成果，首次構(gòu)建覆蓋小鼠原腸運(yùn)動后期至心臟等器官原基形成期的單細(xì)胞精度三維數(shù)字胚胎，在胚內(nèi)-胚外界面發(fā)現(xiàn)中內(nèi)胚層器官原基決定區(qū)（以下簡稱“PDZ”），揭示心臟、前腸等器官原基發(fā)育的獨(dú)特信號微環(huán)境。這項(xiàng)突破不僅填補(bǔ)了哺乳動物心臟早期發(fā)育理論空白，更為先天性心臟病等出生缺陷防治與再生醫(yī)學(xué)研究提供關(guān)鍵理論基礎(chǔ)。
“就像在混沌初開的細(xì)胞團(tuán)中找到命運(yùn)羅盤?！表?xiàng)目主要負(fù)責(zé)人、東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授林承棋這樣比喻，早期胚胎看似簡單的細(xì)胞團(tuán)里，藏著決定心臟、肺、肝臟等器官形成的“關(guān)鍵細(xì)胞”。而器官原基決定區(qū)就像一個精密的“信號處理器”，在胚內(nèi)高濃度信號抑制分子與胚外激活性配體分子的交界處，形成低信號活性“洼地”，通過整合無翅型相關(guān)整合位點(diǎn)、成纖維細(xì)胞生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等通路，將微環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為基因選擇性表達(dá)指令，驅(qū)動器官原基形成。
這項(xiàng)突破的背后，是一支跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)近六年的持續(xù)攻堅(jiān)?！拔覀兘?gòu)了6個單細(xì)胞數(shù)字胚胎，每個胚胎細(xì)分為60個切片，累計解析數(shù)十萬個細(xì)胞的基因表達(dá)信息。這項(xiàng)工作的難度遠(yuǎn)超想象，初期可用的生物信息學(xué)工具十分有限，為了追求更高精度，我們只能邊做邊開發(fā)?！闭撐牡谝蛔髡?、東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授謝芃介紹。譬如，為捕捉器官形成的動態(tài)過程，團(tuán)隊(duì)在器官原基形成關(guān)鍵時期，對小鼠胚胎進(jìn)行單細(xì)胞空間組學(xué)分析，像給每個細(xì)胞裝上“GPS定位”，記錄其基因表達(dá)特征與空間位置。
“這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于基礎(chǔ)科學(xué)突破?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺|南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授羅卓娟表示，先天性心臟病是我國最為常見的出生缺陷類型。而PDZ區(qū)域的發(fā)現(xiàn)，為追溯心臟發(fā)育異常的起源提供了“時空坐標(biāo)”——在胚胎器官發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，遺傳因素或環(huán)境因素對PDZ微環(huán)境的干擾，可能導(dǎo)致器官原基形成異常。
“就像找到了器官發(fā)育的‘隱秘鑰匙’?！绷_卓娟解釋，通過數(shù)字胚胎技術(shù)，科學(xué)家能精準(zhǔn)定位決定中內(nèi)胚層器官命運(yùn)的細(xì)胞群，進(jìn)而研究基因突變或環(huán)境因素如何影響這一過程。
更深遠(yuǎn)的影響在于對胚胎發(fā)育生物學(xué)的整體推動?！笆窡o前例”，業(yè)內(nèi)專家如是評價，強(qiáng)調(diào)研究的原創(chuàng)性與突破性，認(rèn)為其填補(bǔ)了領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵空白。PDZ的發(fā)現(xiàn)將開啟中內(nèi)胚層器官發(fā)育研究的新紀(jì)元——這項(xiàng)工作首次在單細(xì)胞精度揭示器官原基形成的時空動態(tài)，為理解器官再生、腫瘤發(fā)生等重大科學(xué)問題提供了全新方法論。
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