21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道
腫瘤領(lǐng)域始終是創(chuàng)新涌動(dòng)的熱土。二十年間，人類對(duì)疾病根源的探索日益深入，基因組學(xué)與生物標(biāo)志物的認(rèn)知邊界持續(xù)拓展，同時(shí)，新型療法層出不窮，共同驅(qū)動(dòng)腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新步伐迅猛加速，動(dòng)力澎湃。
根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2004至2013年，全球腫瘤領(lǐng)域共上市了68種新型活性物質(zhì)（NAS）。2014至2023年，這一數(shù)字增長(zhǎng)了近三倍，達(dá)到了192種。在這十年間，全球腫瘤領(lǐng)域每年上市的NAS數(shù)量從2014年的12種增加到2023年的25種，其中大多數(shù)NAS針對(duì)的是實(shí)體腫瘤。預(yù)計(jì)未來(lái)五年將有100多種新型癌癥藥物上市。
這種大量上市新藥的趨勢(shì)得益于豐富的全球腫瘤研發(fā)管線，涵蓋了從早期發(fā)現(xiàn)至三期試驗(yàn)的2565個(gè)項(xiàng)目。在行業(yè)申辦的臨床階段腫瘤試驗(yàn)中，60%是生物制劑，40%是小分子藥物資產(chǎn)。臨床開(kāi)發(fā)階段的生物療法中，單克隆抗體、雙特異性/多特異性抗體及ADCs位居前三，占比分別為19%、15%和8%，緊隨其后的是細(xì)胞和基因療法，占比5%。
談及當(dāng)前腫瘤藥物市場(chǎng)情況，禮來(lái)全球副總裁、禮來(lái)中國(guó)藥物開(kāi)發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心首席醫(yī)學(xué)官遲海東博士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，不僅是中國(guó)，全球新興的生物制藥領(lǐng)域，尤其是處于初創(chuàng)期的生物科技公司，其發(fā)展歷程往往具有相似性。多數(shù)初創(chuàng)公司通常以特定藥物、分子、靶點(diǎn)或平臺(tái)作為切入點(diǎn)，尚未具備全面且系統(tǒng)的研發(fā)實(shí)力。在早期發(fā)展階段，它們通常專注于本土市場(chǎng)，無(wú)論是團(tuán)隊(duì)規(guī)模、臨床研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，還是商業(yè)化運(yùn)作能力，均處于初步積累與成長(zhǎng)的階段。這種階段性局限是全球生物科技發(fā)展的普遍規(guī)律。
“不過(guò)，在過(guò)去十到二十年間，中國(guó)的生物制藥企業(yè)確實(shí)在穩(wěn)步進(jìn)步和成熟。部分企業(yè)已逐漸嶄露頭角，致力于研發(fā)創(chuàng)新且差異化的產(chǎn)品，擺脫對(duì)單一產(chǎn)品的依賴，轉(zhuǎn)而系統(tǒng)性地構(gòu)建多元化的產(chǎn)品管線。他們的視野也從國(guó)內(nèi)擴(kuò)展至全球，開(kāi)始考慮從早期發(fā)現(xiàn)、臨床研發(fā)到商業(yè)化的全生命周期管理?！边t海東認(rèn)為，中國(guó)生物制藥企業(yè)的下一步發(fā)展，關(guān)鍵在于企業(yè)自身的定位。
IQVIA數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去十年，腫瘤一直是臨床試驗(yàn)的主要領(lǐng)域。在2023年啟動(dòng)的所有試驗(yàn)中，有44%是腫瘤試驗(yàn)，這一比例高于2014年的33%。
盡管在2023年300多個(gè)行業(yè)申辦的試驗(yàn)中，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑仍占比15%，但是，近年來(lái)此類試驗(yàn)一直呈下降趨勢(shì)。這反映出檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈和成熟，促使創(chuàng)新者將注意力轉(zhuǎn)向其他方向，例如：下一代免疫腫瘤領(lǐng)域靶點(diǎn)（如LAG-3, TIGIT或TIM-3）。
新型治療方法不斷涌現(xiàn)，其中包括細(xì)胞和基因療法、ADCs、雙特異性/多特異性抗體以及RLTs。這反映了臨床試驗(yàn)活動(dòng)最近的趨勢(shì)，在這些療法領(lǐng)域啟動(dòng)的腫瘤試驗(yàn)數(shù)量顯著增加?？傮w而言，這四種治療方式在2023年的腫瘤試驗(yàn)中所占比例已上升至27%。
以ADC藥物市場(chǎng)為例，ADC概念源于20世紀(jì)諾貝爾獎(jiǎng)得主Earlier提出的“魔法子彈”理念。該理念在20世紀(jì)80至90年代隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和小分子技術(shù)的進(jìn)步得以實(shí)現(xiàn)。2000年，首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的ADC藥物上市。然而，由于毒性問(wèn)題，許多ADC藥物未能取得進(jìn)展，直到2019年底第一三共/阿斯利康Enhertu的上市，才重新點(diǎn)燃了人們對(duì)ADC的熱情。
在中國(guó)生物技術(shù)行業(yè)蓬勃發(fā)展之際，中國(guó)公司也趕上了這一熱潮。根據(jù)醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，盡管中國(guó)進(jìn)入臨床階段的ADC管線數(shù)量有限，僅有兩個(gè)，但研發(fā)管線卻占據(jù)了全球管線的半壁江山。
當(dāng)前，新興生物制藥公司已崛起為腫瘤試驗(yàn)領(lǐng)域的主導(dǎo)力量。IQVIA分析指出，近十年啟動(dòng)的試驗(yàn)中，其申辦的試驗(yàn)所占比例幾乎翻了一番，2014年占比33%，到2023年則上升至60%。而在同一期間，大型藥企申辦的試驗(yàn)啟動(dòng)份額則下降了一半，從59%降至28%。與此同時(shí)，中國(guó)公司已悄然崛起，成為腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新的重要源泉，2023年啟動(dòng)的腫瘤試驗(yàn)中，其占比高達(dá)35%，相較于十年前的5%，實(shí)現(xiàn)了顯著增長(zhǎng)。目前，超過(guò)了美國(guó)和歐盟4國(guó)/英國(guó)的公司。
“在中國(guó)的ADC藥物開(kāi)發(fā)中，靶點(diǎn)高度集中。以往ADC開(kāi)發(fā)面臨的挑戰(zhàn)是毒性與有效性，而現(xiàn)在，問(wèn)題轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧谶@些靶點(diǎn)中脫穎而出。我們選擇的PD-L1靶點(diǎn)，在中國(guó)之前尚無(wú)人用于ADC開(kāi)發(fā)，全球范圍內(nèi)，直到2021年Seagen與輝瑞公司合作開(kāi)發(fā)PD-L1靶點(diǎn)的ADC，其臨床試驗(yàn)始于2022年10月?！睆?fù)宏漢霖戰(zhàn)略產(chǎn)品副總經(jīng)理馮立新在2025全球研發(fā)日上也指出，目前，中國(guó)有近200個(gè)ADC藥物進(jìn)入研發(fā)階段，復(fù)宏漢霖僅占其中的1%。復(fù)宏漢霖決定進(jìn)入PD-L1靶點(diǎn)的ADC研發(fā)時(shí)，全球尚無(wú)同靶點(diǎn)ADC進(jìn)入臨床階段，缺乏臨床驗(yàn)證。
從初創(chuàng)公司起步，歷經(jīng)轉(zhuǎn)型成為創(chuàng)新型生物科技企業(yè)，直至最終成長(zhǎng)為成熟的制藥公司，這一過(guò)程體現(xiàn)了逐步的提升與蛻變。遲海東認(rèn)為，在此過(guò)程中，首先是打造具有差異化和創(chuàng)新性的產(chǎn)品線，而非簡(jiǎn)單追隨。更重要的是，要樹(shù)立“平臺(tái)”或“產(chǎn)品線”的思維，在特定領(lǐng)域深耕細(xì)作、持續(xù)突破。
其次是研發(fā)的前瞻性。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，不應(yīng)僅選擇最差的對(duì)照藥物，而應(yīng)引入最佳治療方案。與此同時(shí)，應(yīng)著眼未來(lái)三到五年的治療格局，確保新藥研發(fā)在符合注冊(cè)要求的同時(shí)，更能適應(yīng)未來(lái)的治療環(huán)境，為患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的福祉。
再者是構(gòu)建全球化視野。這意味著企業(yè)的研發(fā)目標(biāo)不僅要滿足注冊(cè)要求，還要致力于改變?nèi)蛑委煾窬?，推?dòng)治療方法的進(jìn)步。同時(shí)，積累全球臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，以及與不同國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通的能力也至關(guān)重要。
“此外，合規(guī)性是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中國(guó)在合規(guī)方面的進(jìn)展迅速，盡管部分企業(yè)尚未能夠達(dá)到全球主要市場(chǎng)對(duì)合規(guī)的要求，但合規(guī)監(jiān)管的全球化標(biāo)準(zhǔn)為生物制藥企業(yè)提供了重要機(jī)遇?！边t海東指出。
患者需求大，市場(chǎng)前景好，如此強(qiáng)大的市場(chǎng)吸引力，使得排名前20的制藥公司幾乎全部涉足腫瘤領(lǐng)域，同時(shí)，眾多中小型制藥公司和新興生物制藥公司也紛至沓來(lái)，競(jìng)相在新型治療方式上取得突破。
近兩年，許多大型制藥公司紛紛尋找機(jī)會(huì)拓展其腫瘤業(yè)務(wù)并獲得準(zhǔn)入許可，以期進(jìn)入到新型技術(shù)平臺(tái)，腫瘤藥物在治療領(lǐng)域的交易表現(xiàn)繼續(xù)領(lǐng)先也不足為奇。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，過(guò)去5年的交易表現(xiàn)，腫瘤藥物的交易額占所有資產(chǎn)類交易的40%。過(guò)去5年，與主要新型治療方法相關(guān)的腫瘤藥物的交易量有所增長(zhǎng)，ADC交易量則激增了三倍多。在此期間，以RLT為重點(diǎn)的交易量增長(zhǎng)了60%。特別是在2021年，細(xì)胞和基因療法的交易量達(dá)到峰值，較2018年增長(zhǎng)了70%。
另?yè)?jù)中國(guó)宏觀經(jīng)濟(jì)研究院的最新研究，中國(guó)企業(yè)在海外市場(chǎng)的拓展力度不斷增強(qiáng)，展現(xiàn)出新的活力與格局。中信建投證券的研究報(bào)告也指出，關(guān)稅政策的變動(dòng)導(dǎo)致醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈面臨復(fù)雜影響，其未來(lái)趨勢(shì)亦充滿變數(shù)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)視角來(lái)看，醫(yī)藥企業(yè)仍需高度重視出海戰(zhàn)略，可以堅(jiān)定看好出海所帶來(lái)的廣闊增量空間。
眾所周知，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的檢查，無(wú)論是針對(duì)臨床試驗(yàn)規(guī)范（GCP）還是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），均以其嚴(yán)格性著稱于世。復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部副總裁李錦對(duì)此深有同感。她談道：“以今年我所經(jīng)歷的一次工廠檢查為例，檢查人員一抵達(dá)，便徹底檢查了我們所有的垃圾桶?！?span style="display:none">KMb即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
一般情況下，通過(guò)FDA檢查意味著產(chǎn)品品質(zhì)與數(shù)據(jù)的可靠性得到了最高標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證。反之，未能通過(guò)FDA檢查的后果亦極為嚴(yán)重，可能導(dǎo)致注冊(cè)事項(xiàng)被拒或聲譽(yù)受損，從而帶來(lái)極其負(fù)面的影響。
作為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“一哥”，恒瑞的“雙艾”組合此前就兩次折戟FDA，這也使得創(chuàng)新藥“出?！蓖粐窂降拇蛲ǔ蔀闃I(yè)內(nèi)人士關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，也有業(yè)內(nèi)人士指出，藥企出海需多元化布局，不必局限于歐美市場(chǎng)，日韓等地同樣具備良好的“出?！睗摿?。
根據(jù)市場(chǎng)信息，日本市場(chǎng)的規(guī)模在2024年已達(dá)到614億美元，作為一個(gè)長(zhǎng)壽且老齡化的醫(yī)藥市場(chǎng)，在全球排名前十的國(guó)家中，日本市場(chǎng)盡管增速較慢，但其處方量的遞增速度最快，而這主要?dú)w因于其老齡化趨勢(shì)，從適應(yīng)癥來(lái)看，腫瘤藥、消化道和心血管藥物是日本市場(chǎng)的高發(fā)適應(yīng)證。此外，由于全民醫(yī)保體系，日本對(duì)仿制藥的扶持力度極大，仿制藥在銷量和金額上的市場(chǎng)占比均遠(yuǎn)超其他市場(chǎng)，這也為不少擁有生物類似藥管線的企業(yè)帶來(lái)了諸多機(jī)遇。
李錦也指出，這對(duì)復(fù)宏漢霖而言是一大機(jī)遇。一方面，從生物類似藥角度出發(fā)，在原研藥專利到期后，日本監(jiān)管非常鼓勵(lì)生物類似藥公司能迅速占領(lǐng)市場(chǎng)；另一方面，從創(chuàng)新藥的角度來(lái)看，日本市場(chǎng)仍然存在未被滿足需求的創(chuàng)新藥差異性適應(yīng)證市場(chǎng)。此外，日本厚生勞動(dòng)省去年發(fā)布了一系列措施，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，并為創(chuàng)新藥提供大約5%～10%的額外溢價(jià)空間。
“今年我們將在日本成立分公司，預(yù)計(jì)今年將確定下來(lái)，并有望在年底提交MAH資格認(rèn)定?！崩铄\說(shuō)。
中國(guó)創(chuàng)新藥不斷發(fā)展的當(dāng)下，聚焦全球市場(chǎng)成為創(chuàng)新藥市場(chǎng)布局的主流趨勢(shì)，而在全球化布局的過(guò)程中，風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)與回報(bào)收益成正比，藥企正積極探討如何進(jìn)一步提升成功率、縮短研發(fā)周期、降低成本的關(guān)鍵路徑。眼下，在這場(chǎng)AI制藥的浪潮中，市場(chǎng)上的企業(yè)不斷調(diào)整其戰(zhàn)略布局。
正如華泰證券的研報(bào)指出，AI與藥物研發(fā)的深度融合已是大勢(shì)所趨，預(yù)計(jì)到2025年，“AI+醫(yī)療”將迎來(lái)跨越式發(fā)展，相關(guān)投資機(jī)會(huì)值得關(guān)注。
遲海東認(rèn)為，AI的應(yīng)用遠(yuǎn)不止局限于腫瘤治療領(lǐng)域，其實(shí)它貫穿整個(gè)藥物研發(fā)過(guò)程。AI技術(shù)并不局限于特定疾病，它既能在腫瘤治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也能在其他疾病的治療研究中展現(xiàn)巨大潛力。
“我們往往對(duì)重大突破短期內(nèi)的效果寄予過(guò)高期望，卻忽視了其在長(zhǎng)期內(nèi)深遠(yuǎn)的影響。目前，提及AI，最引人注目的領(lǐng)域莫過(guò)于大語(yǔ)言模型和通用智能。然而，在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，AI的應(yīng)用仍處于初級(jí)階段。”遲海東表示，關(guān)于是否能夠?qū)⑼ㄓ萌斯ぶ悄苋嫒谌胨幬镅邪l(fā)領(lǐng)域，這仍是一個(gè)值得深入思考的問(wèn)題。不過(guò)可以堅(jiān)信，AI未來(lái)的影響力將遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期。目前，在藥物研發(fā)行業(yè)對(duì)質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)要求下，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在AI領(lǐng)域的布局正處在試驗(yàn)與探索的關(guān)鍵時(shí)期。
盡管大語(yǔ)言模型在應(yīng)用過(guò)程中仍面臨生成錯(cuò)誤或偏差等挑戰(zhàn)，這并未削弱市場(chǎng)對(duì)它所蘊(yùn)含的巨大潛力的廣泛認(rèn)可。
當(dāng)前，藥物研發(fā)領(lǐng)域正經(jīng)歷著前所未有的變革，而人工智能（AI）技術(shù)的興起無(wú)疑是這場(chǎng)變革中最引人矚目的驅(qū)動(dòng)力之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)約有343家專注于AI藥物研發(fā)的企業(yè)，其中，超過(guò)半數(shù)企業(yè)坐落于美國(guó)，而英國(guó)與歐盟則分別以12.5%和13.4%的市場(chǎng)份額緊隨其后，亞洲地區(qū)約占12.8%，其中中國(guó)占據(jù)了4.7%的比例。此外，全球AI藥物研發(fā)市場(chǎng)中，北美市場(chǎng)最大，亞太地區(qū)排名第三。摩根士丹利發(fā)布的一份報(bào)告也顯示，AI制藥的全球市場(chǎng)規(guī)模短期內(nèi)已經(jīng)達(dá)到500億美元，并有望繼續(xù)增長(zhǎng)。
英矽智能聯(lián)席首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官任峰指出，自去年起，公司便開(kāi)始運(yùn)用人工智能技術(shù)輔助生物學(xué)家的工作，涵蓋抗體藥物、多肽藥物等領(lǐng)域。去年，相關(guān)算法已達(dá)到成熟階段，并與數(shù)家國(guó)際企業(yè)展開(kāi)合作。然而，從頭開(kāi)始創(chuàng)造，例如將生物藥物轉(zhuǎn)化為實(shí)際藥物，仍需經(jīng)歷漫長(zhǎng)的過(guò)程。
“我們能夠從頭開(kāi)始構(gòu)建一個(gè)氨基酸序列，并賦予其活性，這通過(guò)暴力計(jì)算，分析其折疊結(jié)構(gòu)和能量，相對(duì)容易實(shí)現(xiàn)。然而，將其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)藥物或抗體藥物的過(guò)程，仍然任重而道遠(yuǎn)?！比畏逯赋觯@是因?yàn)榇嬖谥T多挑戰(zhàn)，如免疫原性問(wèn)題、是否會(huì)產(chǎn)生聚集等，這些問(wèn)題并不能僅憑設(shè)計(jì)出具備結(jié)合能力的序列就迎刃而解。
這也意味著，AI制藥全面落地仍需經(jīng)歷一段漫長(zhǎng)的道路。“當(dāng)前，業(yè)界正致力于探索如何借助AI生成臨床研究的分析報(bào)告，如何在海量數(shù)據(jù)中尋找潛在答案，加快與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通，以及如何利用AI進(jìn)行數(shù)據(jù)分析等。我們正在嘗試這些方法，期望未來(lái)能夠?qū)I真正融入臨床研發(fā)的每一個(gè)環(huán)節(jié)中。然而，要實(shí)現(xiàn)AI在臨床開(kāi)發(fā)中的廣泛應(yīng)用，我們還需克服一定的技術(shù)轉(zhuǎn)化與突破?！边t海東也說(shuō)道。
腫瘤藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)本質(zhì)是創(chuàng)新速度與生態(tài)整合能力的比拼。中國(guó)藥企憑借臨床資源、研發(fā)效率與政策紅利，正從“仿制跟隨”邁向“全球創(chuàng)新”。然而，唯有持續(xù)突破技術(shù)壁壘、構(gòu)建全球化視野，方能在萬(wàn)億市場(chǎng)中占據(jù)制高點(diǎn)。
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