21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 韓利明 上海報道
隨著跨國藥企（MNC）陸續(xù)披露2024年業(yè)績，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者初步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，自免領(lǐng)域的營收排名中，賽諾菲的度普利尤單抗、艾伯維的利生奇珠單抗和阿達(dá)木單抗、強生的烏司奴單抗、羅氏的奧瑞利珠單抗位居前5，年內(nèi)銷售額合計529.31億美元。
在這5款產(chǎn)品中，度普利尤單抗作為全球首個獲批上市的IL-4Rα靶向單抗，憑借不斷拓寬的適應(yīng)癥，成為全球“自免新王”。而烏司奴單抗和阿達(dá)木單抗卻因受到生物類似藥競爭的影響，報告期內(nèi)銷售額分別同比下降4.6%和37.6%。
21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者韓利明制圖，數(shù)據(jù)來源：公開資料
從全球市場來看，自免領(lǐng)域已然成為腫瘤藥物之后的下一個重要市場。弗若斯特沙利文的預(yù)測數(shù)據(jù)顯示，到2030年，自免疾病藥物全球市場規(guī)模有望達(dá)到1767億美元，其中生物藥市場將達(dá)到1450億美元，占比82.1%。作為對比，2023年全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模為2398億美元。但對于單個產(chǎn)品，核心專利到期對業(yè)績的沖擊不言而喻。
有券商分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，“對于MNC而言，核心專利到期也就意味著創(chuàng)新周期的結(jié)束。在專利期內(nèi)，藥企必須收回創(chuàng)新成本并尋找新的業(yè)務(wù)增長點，同時為新藥研發(fā)準(zhǔn)備資金。而創(chuàng)新研發(fā)成本高昂，通過并購、許可授權(quán)的外源創(chuàng)新和內(nèi)部研發(fā)具有同等重要的意義?！?span style="display:none">Rxy即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
而在國內(nèi)市場，隨著研發(fā)持續(xù)推進，自免領(lǐng)域也經(jīng)歷從初期階段向快速增長階段的轉(zhuǎn)變。高特佳行業(yè)研究報告指出，隨著新型生物藥的數(shù)量、滲透率以及醫(yī)保覆蓋率不斷提升，預(yù)計到2025年，我國自免疾病市場規(guī)模將達(dá)到81.9億美元。
在自免領(lǐng)域，阿達(dá)木單抗（商品名：修美樂）曾創(chuàng)造過一段業(yè)績“神話”。
2002年底，修美樂獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。隨著獲批適應(yīng)癥不斷增多，20年間，修美樂創(chuàng)造了超過2000億美元的收入，雄霸全球“藥王”寶座十多年，助推著艾伯維成長為全球藥企巨頭。
對于原研藥企來說，專利懸崖一直是藥物生命周期中面臨的一大難題，修美樂也無法幸免。2023年開年，修美樂在美國市場迎來了第一個生物類似藥，即安進的Amjevita。也是在這一年，修美樂銷售收入144.04億美元，下滑32.2%。進入2024年，修美樂銷售額再次以37.6%的下滑速度降至89.93億美元。
不過，早在修美樂的生命周期進入“下行階段”之前，2016年，艾伯維即以5.95億美元首付款從勃林格殷格翰手中獲得利生奇珠單抗的全球商業(yè)化權(quán)利。這一產(chǎn)品在2024年創(chuàng)收117.18億美元，同比上漲50.9%，成為艾伯維繼修美樂之后的下一個百億大單品，在一定程度上也降低了修美樂規(guī)?？s窄帶來的業(yè)績影響。
拓寬產(chǎn)品適應(yīng)癥向來是提升藥企業(yè)績的重要路徑之一。2024年6月，利生奇珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者，至此該產(chǎn)品已斬獲含斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等適應(yīng)癥。
與艾伯維類似，強生研發(fā)的重磅自免藥物烏司奴單抗同樣面臨專利到期的困擾。2023年，烏司奴單抗銷售額首次突破百億美元大關(guān)，達(dá)108.58億美元，但受到生物類似藥的沖擊，2024年銷售收入已同比下降了4.6%，為103.61億美元。
在強生布局的自免產(chǎn)品中，Tremfya（古塞奇尤單抗）同期銷售額達(dá)36.7億美元，同比上漲16.6%。強生也在挖掘古塞奇尤單抗的更多潛力，開展了多項該藥治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的III期臨床研究，以拓展其適應(yīng)癥范圍。
就2024年業(yè)績而言，賽諾菲的度普利尤單抗已接棒修美樂成為目前最暢銷的自免產(chǎn)品，銷售額達(dá)141.79億美元，同比上漲23.1%。度普利尤單抗也在逐步拓寬適應(yīng)癥。2024年11月15日，其治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的補充生物制品許可申請（sBLA）獲FDA受理，PDUFA預(yù)定審批日期為2025年4月18日。
Evaluate此前曾發(fā)布報告預(yù)測，2030年全球十大暢銷藥中，自免類藥物占有兩款，其中，賽諾菲/再生元的度普利尤單抗位列第二，繼續(xù)領(lǐng)跑自免賽道，隨著適應(yīng)癥拓寬，預(yù)計到2030年將實現(xiàn)超過220億美元的銷售額；艾伯維的司庫奇尤單抗排第六，2030年銷售額將達(dá)195億美元。
不過業(yè)內(nèi)有分析指出，自免領(lǐng)域競爭白熱化，疾病細(xì)分市場錯綜復(fù)雜。特別是在銀屑病等熱門細(xì)分領(lǐng)域，市場競爭激烈，推廣成本高昂。想要復(fù)制度普利尤單抗和司庫奇尤單抗的成功，預(yù)計將面臨較大困難。為突出重圍，開發(fā)者正積極探索生物標(biāo)志物引導(dǎo)的患者分層策略，期望實現(xiàn)精準(zhǔn)的市場細(xì)分和差異化競爭，開辟新的增長路徑。
問鼎“藥王”寶座很難，想要坐穩(wěn)更難。縱觀上述自免大單品在2024年的業(yè)績表現(xiàn)，專利到期的危機不容忽視。一旦過了新藥的專利保護期，銷售額、價格“斷崖式”下滑基本已是常態(tài)。
申萬宏源研報顯示，在2022年至2027年間，預(yù)計每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場的獨占權(quán)。其中的每種藥物都有可能被仿制。在美國，大量小分子藥物和生物制品專利將到期并失去市場獨占權(quán)，其中小分子藥物獨占權(quán)到期將在2024年迎來首個高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。
并購或是解決這一問題的有效途徑之一。2024年，MNC在自免領(lǐng)域也掀起了一股并購潮流。當(dāng)年開年首月，GSK宣布以14億美元收購Aiolos Bio，其是一家專注于解決某些呼吸系統(tǒng)和炎癥疾病患者未滿足治療需求的臨床階段企業(yè)；賽諾菲也以22億美元收購Inhibrx旗下與INBRX-101相關(guān)的所有資產(chǎn)和負(fù)債。資料顯示，INBRX-101用于治療α-1抗蛋白酶缺乏癥(“AATD”)患者。
同年3月， 諾華宣布收購IFM Due，獲得其STING 拮抗劑產(chǎn)品組合的全部權(quán)利，該產(chǎn)品組合具有治療以干擾素過多和其他促炎細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)為特征的炎癥驅(qū)動型疾病的巨大潛力。根據(jù)協(xié)議，IFM Due將獲得 9000 萬美元預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá) 7.45 億美元的里程碑付款。
自免巨頭艾伯維在2024年也多次出手布局炎癥性腸?。↖BD）。3月，艾伯維宣布將收購Landos Biopharma，獲得其炎癥性腸病研發(fā)管線NX-13；6月，艾伯維先后與明濟生物、Celsius Therapeutics達(dá)成合作，獲得下一代TL1A抗體FG-M701及TREM1單抗，適應(yīng)癥均是IBD。
IBD主要包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）兩種類型，它們均表現(xiàn)為慢性炎癥性腸道疾病。近年來，隨著醫(yī)學(xué)界對IBD病理機制的深入研究，藥企紛紛加大了在這一領(lǐng)域的研發(fā)投入，使得IBD治療藥物市場呈現(xiàn)出前所未有的火爆局面。
此外，強生、渤健、禮來等MNC也紛紛出手布局自免領(lǐng)域?！白悦馑幬镏两袢源嬖诖罅课幢粷M足的臨床需求，圍繞自免進行的重磅交易并不鮮見，整體上看，MNC新布局的自免疾病藥物靶點比較新穎，大多還未有藥物獲批上市。需求較強的細(xì)分自免疾病也成為重點布局領(lǐng)域?！鄙鲜鋈谭治鰩熤赋觥?span style="display:none">Rxy即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
開源證券研報也分析，從靶點上看，MNC更傾向于選擇競爭格局相對較好的下一代自免類靶點，如OX-40、TSLP、IL-13等；從技術(shù)路徑看，核酸藥物、細(xì)胞療法、雙抗等新技術(shù)形式逐漸進入自免賽道，也更受到收購方的青睞；從適應(yīng)癥看，除了特應(yīng)性皮炎、銀屑病、哮喘等患者基數(shù)較大的領(lǐng)域外，IgA 腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病患者治療需求更為迫切，關(guān)注度也在持續(xù)提升。
自免領(lǐng)域疾病種類眾多，患者規(guī)模龐大，臨床未被滿足的需求巨大，為醫(yī)藥行業(yè)帶來新的發(fā)展機遇，國內(nèi)企業(yè)也在積極布局自免創(chuàng)新藥物，并迎來密集收獲期。
2024年，國產(chǎn)自免藥物有3款獲批上市，分別是IL-17A單抗(恒瑞醫(yī)藥夫那奇珠單抗、智翔金泰賽立奇單抗)，以及康諾亞的IL-4R單抗司普奇拜單抗。業(yè)內(nèi)觀點認(rèn)為，上述3款藥物的獲批，標(biāo)志著國產(chǎn)自免藥物的崛起，打破了既往跨國藥企在該領(lǐng)域的壟斷地位。
IL-17A是一種促炎細(xì)胞因子，在銀屑病、強直性脊柱炎等自身免疫性疾病發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用。三生國健SSGJ-608、君實生物JS005、麗珠醫(yī)藥/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等均在路上；康方生物也已發(fā)布其自主研發(fā)的新型人源化IL-17單克隆抗體古莫奇單抗（AK111）中重度斑塊型銀屑病III期完整數(shù)據(jù)。
相較于IL-17A單抗領(lǐng)域，IL-4R藥物領(lǐng)域市場競爭較為緩和。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前有8款國產(chǎn)IL-4R單抗處于臨床Ⅲ期階段，包括康方生物的曼多奇單抗、恒瑞醫(yī)藥SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生國健SSGJ-611等。
本土自免藥物推進研發(fā)的同時，生物醫(yī)藥高風(fēng)險、高投入、高回報的行業(yè)特性，讓不少創(chuàng)新藥企面臨的資金壓力不容忽視。2024年，國內(nèi)“自身免疫第一股”荃信生物、布局癌癥和自身免疫性疾病的生物制劑的臨床階段生物制藥公司盛禾生物先后赴港上市。但就股價而言，截至目前，荃信生物和盛禾生物股價較IPO價格分別跌64.14%和69.78%。
為獲取更多資金來推進更加核心管線的后續(xù)研發(fā)，BD（商務(wù)拓展）、尋找收并購等成為創(chuàng)新藥企的新出路。其中荃信生物也在2024年4月宣布將一個銀屑病和克羅恩病管線授權(quán)給翰森制藥，拿到首付款7500萬元。此外，在前述與MNC“牽手”的企業(yè)中，不乏國內(nèi)創(chuàng)新藥企的身影。
“對于國內(nèi)的創(chuàng)新藥企來說，只要具備足夠特色的差異化布局，受到大藥企‘青睞’，幾億美元甚至超十億美元買進創(chuàng)新藥企的研發(fā)管線，足以讓其活到下一個周期，甚至是推動藥企產(chǎn)品上市盈利，產(chǎn)生良性循環(huán)?！鄙鲜龇治鰩煴硎尽?span style="display:none">Rxy即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
高特佳行業(yè)研究報告指出，TNF-α、白介素（IL-6、IL-17A、IL-23、IL-4等）、JAK（JAK1、TYK2等）等成熟靶點，均已有多款重磅產(chǎn)品獲批上市，競爭已經(jīng)紅海。成熟靶點未來的差異化方向，一方面可以通過進一步減少用藥頻次，延長給藥周期。另一方面可以通過改變劑型，提高依從性和滲透率。此外，一些新的靶點，包括TSLP、OX40、TL1A等，值得關(guān)注。
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