文|《中國(guó)科學(xué)報(bào)》見(jiàn)習(xí)記者 趙宇彤 江慶齡
“又被拒稿了。”楊濤看著郵件，無(wú)奈地笑了笑。
在腸道菌群研究最火熱的時(shí)候，鋪天蓋地的論文在講述腸道菌群同減肥、衰老、癌癥等相關(guān)。楊濤卻走了一條不同尋常的路。他在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠小腸中天然上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的發(fā)育會(huì)受飲食來(lái)源的核酸影響，與腸道菌群無(wú)關(guān)。
2019年底，當(dāng)一切準(zhǔn)備就緒，團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備投稿時(shí)，卻突然發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究被國(guó)內(nèi)另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室搶發(fā)了。
都說(shuō)科研中，不做第一就是失敗，楊濤也經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的失敗。Nature、Science、Cell、Nature Immunology……屢投屢敗，屢敗屢投。直到2024年年底，這篇論文終于在Nature Commications發(fā)表，以一種相對(duì)“慘淡”的方式收?qǐng)觥?span style="display:none">Xkj即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
2025年3月初，已是中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所（以下簡(jiǎn)稱營(yíng)養(yǎng)與健康所）副研究員的楊濤，在組會(huì)上收到另一項(xiàng)工作被Nature預(yù)接收的郵件。此時(shí)，他的心中閃現(xiàn)出陸游的那句詩(shī)“山重水復(fù)疑無(wú)路，柳暗花明又一村”。這封郵件，他等了11年。
今年5月，這項(xiàng)研究成果正式發(fā)表，楊濤為論文第一作者，營(yíng)養(yǎng)與健康所研究員錢友存、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱分子細(xì)胞卓越中心）研究員宋昕陽(yáng)為通訊作者。
Nature論文截圖
細(xì)菌也有“外交官”
在漫長(zhǎng)的進(jìn)化中，人類不斷和形形色色的細(xì)菌交手，建立共生關(guān)系。僅在腸道中，就生活著10多個(gè)門類、1000多種隱形伙伴。
這些微生物不僅幫助消化食物，也通過(guò)釋放各類分子與宿主“對(duì)話”，在免疫系統(tǒng)中扮演關(guān)鍵的角色。
此前人體腸道內(nèi)關(guān)于共生菌與免疫系統(tǒng)的研究，大多集中于共性問(wèn)題，探討如何保留有益細(xì)菌的同時(shí)，“一股腦”殺死有害細(xì)菌，防止它們傷害人體。
當(dāng)腸道菌群領(lǐng)域的“大佬”實(shí)驗(yàn)室順著這個(gè)思路向臨床邁進(jìn)時(shí)，楊濤和合作者卻對(duì)個(gè)體問(wèn)題充滿好奇。在復(fù)雜的微生物群落中，如何在“茫茫菌?！敝芯珳?zhǔn)找到“對(duì)的菌”，并搭建一條精準(zhǔn)的調(diào)控路徑？
在前期實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)小鼠腸道上皮細(xì)胞會(huì)分泌APOL9蛋白。這類似于一種“智能識(shí)別器”，能精準(zhǔn)識(shí)別一類擬桿菌目細(xì)菌。楊濤解釋稱，APOL9蛋白也對(duì)應(yīng)著人類體內(nèi)的APOL2蛋白，它們可以識(shí)別擬桿菌目細(xì)菌膜上的一些代謝物，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的“身份識(shí)別”。
不過(guò)，共生菌通?！岸ň印痹谀c道的特定區(qū)域內(nèi)。它們與人體之間還隔著一條細(xì)胞構(gòu)筑的防線——腸道上皮，其上部署了黏液層、抗菌蛋白、抗體等武器。一旦共生菌越界，就會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)病原體，引起免疫反應(yīng)。
“APOL9蛋白更像細(xì)菌的‘外交官’，可以實(shí)現(xiàn)更友好、互助的接觸?！睏顫f(shuō)，APOL9蛋白并非直接攻擊細(xì)菌，而是促使其釋放大量“信使”——納米級(jí)的外膜囊泡。這些外膜囊泡可以識(shí)別攜帶了特殊脂質(zhì)分子的共生菌，實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合。
楊濤
那么，這位細(xì)菌“外交官”是怎樣工作的呢？
研究團(tuán)隊(duì)探索的腳步始終沒(méi)有停止。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞捕獲外膜囊泡后會(huì)激活免疫反應(yīng)，增強(qiáng)MHC-II分子的表達(dá)。MHC-II分子就像細(xì)胞表面的“警報(bào)系統(tǒng)”，能推動(dòng)一類特殊免疫細(xì)胞的發(fā)育，顯著提升腸道對(duì)有害菌的防御能力。
這個(gè)結(jié)果刷新了人們對(duì)腸道菌群管理的傳統(tǒng)認(rèn)知?！八拗鞯鞍卓赏ㄟ^(guò)識(shí)別細(xì)菌脂質(zhì)標(biāo)志物，觸發(fā)有益的免疫反應(yīng)，也可以通過(guò)主動(dòng)的分子‘對(duì)話’實(shí)現(xiàn)腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡?！睏顫f(shuō)道。
11年接力，兩度擱置
2014年，23歲的楊濤踏進(jìn)徐匯區(qū)岳陽(yáng)路的320大院——如今的營(yíng)養(yǎng)與健康所和分子細(xì)胞卓越中心等科研機(jī)構(gòu)的所在地，正式開(kāi)啟研究生生涯。
錢友存（三排右二）團(tuán)隊(duì)，三排右三為楊濤
當(dāng)時(shí)的楊濤帶著年輕人的沖勁，對(duì)科研有著無(wú)窮的想象。國(guó)際上發(fā)展迅速的腸道菌群研究引起了他的關(guān)注。飲食習(xí)慣是否會(huì)對(duì)腸道菌群有影響？腸道菌群能否影響其他器官？除了腸癌，腸道菌群是否和其他癌癥有關(guān)？他暢想了無(wú)數(shù)可能的選題和方向，但受限于國(guó)內(nèi)當(dāng)時(shí)的科研條件以及實(shí)驗(yàn)室的研究方向，絕大多數(shù)都擱置了。
那就做點(diǎn)能做的！彼時(shí)，宋昕陽(yáng)是錢友存的一名博士研究生，他帶著楊濤對(duì)比了無(wú)菌小鼠和普通小鼠的腸道黏膜樣本，觀察到APOL9a/b在正常小鼠腸道中顯著高表達(dá)，且表達(dá)水平受到共生菌群的影響。
他們查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，整個(gè)APOL蛋白家族，除了“帶頭大哥”APOL1外，其他成員的功能都尚不清楚。這或許是一個(gè)腸道菌群研究領(lǐng)域的藍(lán)海！但很快，研究陷入低谷。楊濤嘗試了無(wú)數(shù)種方法，卻始終沒(méi)有找到與APOL9相互作用的共生菌，研究只能擱置。
直到2019年，楊濤和師弟結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)與微生物組測(cè)序技術(shù)，建立了“APOL9-seq”新技術(shù)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)APOL9能特異性結(jié)合一類常見(jiàn)的腸道細(xì)菌——擬桿菌目?！斑@項(xiàng)技術(shù)盡量保證了每一步操作的特異性，不斷排除錯(cuò)誤選項(xiàng)，相當(dāng)于大浪淘沙，最后終于在眾多腸道菌群中找到了一種特定的共生菌?！睏顫f(shuō)道。
團(tuán)隊(duì)推測(cè)，細(xì)菌表面一定存在某一類特殊成分，但由于缺乏技術(shù)驗(yàn)證手段，研究又一次被擱置。
轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2021年。在哈佛醫(yī)學(xué)院完成5年博士后工作的宋昕陽(yáng)回國(guó)，和他一起回來(lái)的，還有當(dāng)時(shí)腸道菌群領(lǐng)域最新的研究方法和技術(shù)。宋昕陽(yáng)構(gòu)建了一套非模式生物的微生物遺傳學(xué)操作和分析體系，并將基因編輯技術(shù)引入其中，使找到細(xì)菌表面的特殊蛋白成為可能。
宋昕陽(yáng)（前排右三）團(tuán)隊(duì)
“利器”在手，后面的一切就變得順理成章了。團(tuán)隊(duì)很快發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌表面有一類特殊的脂質(zhì)分子神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Cer1P）。進(jìn)一步的研究表明，在體內(nèi)，APOL9如同掃描儀讀取條形碼一樣，識(shí)別Cer1P這一特殊條形碼，進(jìn)而決定腸道微生物的命運(yùn)。
極限補(bǔ)實(shí)驗(yàn)
2024年6月4日，楊濤滿懷期待地投出了稿件。相比之前，楊濤多了份從容與淡定。
“我們投稿前做了充分的準(zhǔn)備，反復(fù)打磨文本，同時(shí)也對(duì)審稿人的意見(jiàn)進(jìn)行了一定預(yù)判?！睏顫f(shuō)道。
楊濤
果不其然，Nature編輯很快安排了審稿。到7月底，審稿人的意見(jiàn)就返過(guò)來(lái)了，反饋整體比較積極，大部分問(wèn)題也在他們的預(yù)料之內(nèi)。
唯獨(dú)一個(gè)問(wèn)題比較棘手。其中一位審稿人希望他們提供一些直接的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明APOL9和Cer1P能夠互作。
在生理?xiàng)l件下，疏水的脂質(zhì)分子Cer1P偏向于無(wú)水環(huán)境，APOL9卻是親水的。制備一個(gè)同時(shí)適合兩種分子存在的溶液體系，本身就非常困難，此前鮮有人嘗試過(guò)。
編輯給了團(tuán)隊(duì)6個(gè)月時(shí)間。
楊濤扛著壓力，在文獻(xiàn)中尋找蛛絲馬跡，同時(shí)反復(fù)摸索嘗試，不斷改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法?！斑B著失敗了好幾次，我有點(diǎn)崩潰了?！睏顫寡?，他中間也想過(guò)放棄，甚至已經(jīng)在思考怎么和審稿人解釋這個(gè)實(shí)驗(yàn)做不出來(lái)也不影響最后的結(jié)果。
但錢友存和宋昕陽(yáng)卻堅(jiān)持要把這唯一的不完美補(bǔ)上。“如果做不出來(lái)，那就先不投了。”
已經(jīng)到了背水一戰(zhàn)的時(shí)刻，必須全力以赴。所幸的是，前期反復(fù)的失敗，已經(jīng)讓楊濤變得足夠堅(jiān)韌。壓力最終沒(méi)有把他擊垮，而是轉(zhuǎn)化為再堅(jiān)持一次的動(dòng)力。終于，在第四個(gè)月的時(shí)候，經(jīng)過(guò)數(shù)十次嘗試，楊濤順利構(gòu)建起實(shí)驗(yàn)體系，得到了成功的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
眼看還有時(shí)間，他們還額外補(bǔ)充了一個(gè)實(shí)驗(yàn)。這些努力打動(dòng)了那位嚴(yán)格的審稿人，他專門寫了一長(zhǎng)段的回復(fù)，表達(dá)對(duì)他們的認(rèn)可?！把a(bǔ)充的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)都很好，建議直接發(fā)表。”審稿人如是說(shuō)。
科研趁年華
“科研生涯中的第一篇論文很重要。如果能夠在研究生期間發(fā)一篇比較好的論文，后面的路會(huì)走得相對(duì)順利一些?！睏顫Φ?，“我的前兩篇論文都非?？部?，大概得用大器晚成來(lái)形容?！?span style="display:none">Xkj即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
6年研究生、5年博后，楊濤眼看著一些同學(xué)成長(zhǎng)為獨(dú)立PI，也有一些耗費(fèi)了十年青春卻沒(méi)有成果，只能無(wú)奈轉(zhuǎn)行。
讓他堅(jiān)持下去的，既有身邊榜樣的力量——像他一樣死磕一篇論文七八年的大有人在，也有從少年時(shí)建立起來(lái)的科研興趣。
楊濤
1991年，楊濤出生于安徽省蕪湖市的一個(gè)農(nóng)村家庭，從小就過(guò)著“散養(yǎng)”的生活。當(dāng)同村小伙伴們?cè)阪音[玩耍時(shí)，楊濤卻更愿意在知識(shí)的海洋中暢游，課本、校園、田野，都是他珍貴的學(xué)習(xí)資源。
到了高中，受當(dāng)時(shí)生物老師的影響，楊濤下定決心，以后要考生物專業(yè)。此后，在中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)理科試驗(yàn)班讀本科、來(lái)到320大院做科研，他身邊有了很多志同道合的人。
本科時(shí)，他和舍友經(jīng)常去北京的高校和研究所“蹭”講座，也時(shí)常聊起感興趣的科學(xué)問(wèn)題，討論到半夜。讀研后，實(shí)驗(yàn)室的師兄師姐們對(duì)科研充滿熱情，閑聊時(shí)，話題不自覺(jué)會(huì)拐到最新的文獻(xiàn)、可能的研究方向上。
“我們這一代人，骨子里還是認(rèn)可個(gè)人奮斗的?！睏顫f(shuō)道。
但這并不意味著要時(shí)刻緊繃神經(jīng)。楊濤也有著和很多年輕人一樣的愛(ài)好。聽(tīng)音樂(lè)、看電影、在黃浦江邊跑步，都是他釋放科研壓力、擴(kuò)展認(rèn)知邊界的渠道。
來(lái)到上海讀研后，楊濤也學(xué)會(huì)了做菜。他習(xí)慣于看同一個(gè)菜的好幾個(gè)食譜，從中歸納總結(jié)出自己的做菜“protocol”。慢慢地，楊濤能夠除夕掌廚做十幾道菜，做的烤全羊更是受到了親友的一致好評(píng)?！按鷥r(jià)就是，我這幾年長(zhǎng)胖了十幾斤?！睏顫Φ?。
楊濤做的菜
愛(ài)吃美食、愛(ài)做美食的楊濤，從生活點(diǎn)滴里汲取了不少科研靈感。而這些閑暇時(shí)光，也成為支撐他走過(guò)漫長(zhǎng)科研之路的能量。
“科研的節(jié)奏有快有慢，這都很正常，但關(guān)鍵是不要放棄，要靠熱愛(ài)和內(nèi)驅(qū)力支撐不斷向前的步伐。”楊濤反復(fù)強(qiáng)調(diào)“科研趁年華”，因?yàn)槟贻p時(shí)的創(chuàng)造力是彌足珍貴的。當(dāng)一個(gè)人在科研中積累的內(nèi)容越多，越容易被固有的思路束縛。
未來(lái)，他所在的免疫與疾病研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃圍繞腸道菌群如何影響免疫、衰老開(kāi)展研究，探明其中機(jī)制。同時(shí)，繼續(xù)探索人類APOL2蛋白的功能，并據(jù)此開(kāi)發(fā)一些具有臨床可行性的創(chuàng)新療法，在加快搶占重大慢病防控與老齡健康促進(jìn)領(lǐng)域科技制高點(diǎn)新征程上，持續(xù)不斷為營(yíng)養(yǎng)與健康所注入新動(dòng)能。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4
文中圖片均由受訪者提供
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