2021年，毛亞飛即將結(jié)束在美國華盛頓大學(xué)的博士后工作，回國加入上海交通大學(xué)Bio-X研究院擔(dān)任長聘教軌副教授。彼時(shí)，他心中已經(jīng)想好了組建實(shí)驗(yàn)室后要開展的研究，其中之一是要解答“人為什么是人，人和猴子的差別到底在哪里”這個(gè)問題。
要回答這個(gè)問題，僅憑一己之力顯然是不夠的。毛亞飛經(jīng)過中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/神經(jīng)科學(xué)研究所（以下簡稱腦智卓越中心）研究員劉真介紹后，給腦智卓越中心研究員孫強(qiáng)發(fā)送了一封郵件，表達(dá)了合作的意愿。孫強(qiáng)很快答復(fù)了，此前素未謀面的兩人在線上會(huì)議室里溝通后，一拍即合，合作隨即展開。
2月27日，其中一項(xiàng)合作研究在《自然》正式發(fā)表。合作團(tuán)隊(duì)首次完成了非人靈長類端粒到端粒（T2T）完整基因組組裝，系統(tǒng)解析了獼猴屬與人類的大尺度基因組差異，共鑒定出了93個(gè)人類與獼猴屬之間的固定結(jié)構(gòu)變異，包括78個(gè)倒位、11個(gè)著絲粒重定位和4個(gè)染色體內(nèi)易位，其中21個(gè)結(jié)構(gòu)變異為首次報(bào)道。同時(shí)，研究也揭示了獼猴屬種間分化的遺傳學(xué)特征，為非人靈長類生物醫(yī)學(xué)模型奠定了關(guān)鍵遺傳基礎(chǔ)。
《自然》雜志當(dāng)周的新聞稿指出：該工作是世界上完成的首例非人靈長類完整基因組，解析了獼猴基因組的獨(dú)特特征以及人類與獼猴間的關(guān)鍵遺傳差異，相關(guān)工作為靈長類演化醫(yī)學(xué)和獼猴生物醫(yī)學(xué)模型構(gòu)建提供了重要的遺傳基礎(chǔ)。
解決剩下百分之幾的問題
哲學(xué)上有3個(gè)非常經(jīng)典的問題——“你是誰”“你來自哪里”“你將到哪里去”。
演化生物學(xué)，正是通過回溯人類的“來時(shí)路”，解答“人是什么”，并由此推測“未來去向”。
從達(dá)爾文和《物種起源》開始，在不同領(lǐng)域?qū)W者的共同努力下，人們逐漸勾勒出一幅從單細(xì)胞生物到現(xiàn)代人的演化圖譜。
近幾十年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，演化研究也迎來新的范式。轉(zhuǎn)座子、倒位異位、片段缺失重復(fù)……一個(gè)個(gè)以往零散的概念，開始被納入人類完整基因組中去探討，人們由此對(duì)人類特有性狀、相關(guān)疾病的發(fā)生有了更為全面的認(rèn)知。
但同樣受限于技術(shù)，若想獲得物種的完整基因組，只能通過測序得到數(shù)萬條序列片段，再由科學(xué)家“找不同”“找相似”，把它們拼接起來。
毛亞飛將之形容為“拼圖”。人類等物種擁有復(fù)雜的基因組，就像是一幅巨大的拼圖，其上既有紋理分明的小橋、流水、人家，也有大片色塊相同的藍(lán)天和白云，即著絲粒、片段重復(fù)、回文序列等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)測序技術(shù)，拼圖的“圖塊”特別小，當(dāng)遇到大片的藍(lán)色或白色時(shí)，很難判斷每塊圖塊的應(yīng)該放置的位置，只能空著或者拼錯(cuò)。
測序技術(shù)的發(fā)展則是一個(gè)“圖塊”不斷變大的過程，倘若整朵白云都在同一片拼圖圖塊上，難題自然迎刃而解。然而，盡管第三代測序技術(shù)的讀長已經(jīng)達(dá)到了100kbp以上，對(duì)于動(dòng)輒幾十Mbp數(shù)量級(jí)的重復(fù)片段，“圖塊”仍然不夠大。
“對(duì)于這不到10%的部分，可以通過合適的基因組局部組裝工具進(jìn)行彌補(bǔ)?！泵珌嗭w介紹，這類工具可以幫助科研人員找到一大堆同色“圖塊”中細(xì)微的不同之處，從而把拼圖拼得更為準(zhǔn)確。
隨著“圖塊”逐漸變大以及科研人員的“拼圖技巧”越發(fā)熟練，包括人類在內(nèi)，多個(gè)靈長類物種T2T基因組被組裝完成。這些信息逐步揭開了人類基因組結(jié)構(gòu)演化的神秘面紗，并為疾病研究帶來了新的啟發(fā)，如人類21號(hào)染色體獨(dú)特的著絲粒結(jié)構(gòu)和演化歷史，是唐氏綜合征發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)。
在此過程中，演化醫(yī)學(xué)的概念應(yīng)運(yùn)而生。毛亞飛介紹：“這是一門高度交叉的學(xué)科，深度融合了生物信息學(xué)、演化生物學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)等領(lǐng)域，旨在通過演化的視角解釋遺傳疾病的發(fā)生機(jī)制、人體生理特征的脆弱性以及人類對(duì)疾病的易感性?！?span style="display:none">phV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
從不同中“挖寶”
獼猴屬的食蟹猴和恒河猴是與人類遺傳距離最近的非人靈長類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和人類演化研究，尤其在人類特有性狀形成、疾病模型及藥物代謝等領(lǐng)域。然而，在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，藥物在臨床前實(shí)驗(yàn)猴上的研究中表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，卻在后續(xù)臨床試驗(yàn)階段遭遇挫折的情況屢見不鮮。
其根源在于，獼猴屬現(xiàn)有的參考基因組仍存在大量未知序列，而這些未知區(qū)域可能扮演著控制染色體穩(wěn)定性、基因調(diào)控等關(guān)鍵作用。以往人們不了解個(gè)中差異時(shí)，只能以“碰運(yùn)氣”的方式反復(fù)嘗試。
毛亞飛團(tuán)隊(duì)和孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)工作，則試圖把這些未知序列補(bǔ)全，探明獼猴與人類之間存在差異的原因，進(jìn)而尋求構(gòu)建更合適的生物醫(yī)學(xué)模型、理解人類特殊性的路徑。
設(shè)想一下，現(xiàn)在有兩個(gè)1000片的拼圖，分別是梵高畫過的兩個(gè)不同向日葵作品，把2000片圖塊混雜在一起之后再拼圖，難度是否大幅增加了？自然界中，很多生物都是雙倍體，即同時(shí)存在兩張基本相同、但細(xì)節(jié)有差異的“圖片”。
孤雌生殖細(xì)胞系具有兩套染色體遺傳信息近乎純合的特性，很大程度上規(guī)避了此問題，是構(gòu)建參考基因組的理想材料。
然而，構(gòu)建孤雌細(xì)胞系涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都可能影響最終成功率，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)即使投入大量卵母細(xì)胞并完成整個(gè)培養(yǎng)周期，最終仍無法獲得孤雌胚胎干細(xì)胞系的情況。
結(jié)合腦智卓越中心非人靈長類研究平臺(tái)的長期積累，孫強(qiáng)團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一套食蟹猴孤雌生殖胚胎干細(xì)胞系?！氨仨殞?duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)步驟和操作環(huán)節(jié)都保持高度的細(xì)致與耐心，以確保最終成功獲得穩(wěn)定的孤雌細(xì)胞系?！睂O強(qiáng)強(qiáng)調(diào)。
2022年5月，毛亞飛正式加入上海交通大學(xué)，開始展開后續(xù)的基因組組裝工作。這年下半年，論文一作、上海交通大學(xué)博士二年級(jí)研究生張世龍是一名大四本科生，他專程從武漢來到上海。接下來的一年間，張世龍幾乎把所有精力都放在了開發(fā)一套好用的局部組裝工具上。
“我們自主開發(fā)了一套名為‘基于特有k-mer標(biāo)記的分型迭代替換局部組裝工具’，能夠把基因組中復(fù)雜區(qū)域的序列單獨(dú)提取出來并進(jìn)行優(yōu)化和拼接。”張世龍告訴《中國科學(xué)報(bào)》。
在這個(gè)工具的幫助下，團(tuán)隊(duì)成功解決了現(xiàn)有組裝軟件未能或錯(cuò)誤組裝的上百個(gè)復(fù)雜結(jié)構(gòu)區(qū)域，構(gòu)建得到了包括Y染色體在內(nèi)的食蟹猴T2T基因組，無論是基因組的完整度還是堿基的準(zhǔn)確性，均與目前質(zhì)量最高的人類T2T基因組相當(dāng)——每一百萬個(gè)堿基中有一個(gè)錯(cuò)誤位點(diǎn)。這也是首個(gè)非人靈長類完整參考基因組，為深入理解復(fù)雜基因組區(qū)域提供了重要材料。
為進(jìn)一步探明結(jié)構(gòu)變異是如何在演化中固定下來的，團(tuán)隊(duì)以最為復(fù)雜的大腦為對(duì)象進(jìn)行了探索。結(jié)果顯示，在靈長類腦演化過程中，相關(guān)結(jié)構(gòu)變異可能影響了超過400個(gè)基因在不同腦細(xì)胞類群中的表達(dá)差異，FOLH1基因是其中之一。
“我們發(fā)現(xiàn)，在人類與獼猴屬的演化過程中，人類的FOLH1基因由于重復(fù)事件而導(dǎo)致了染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而改變了該基因的細(xì)胞類群表達(dá)模式。同時(shí)，由于調(diào)控區(qū)關(guān)鍵片段的丟失，與獼猴FOLH1直系同源的FOLH1B在腦內(nèi)無法表達(dá)而‘假基因化’?！睆埵例堈f道。
當(dāng)把演化的時(shí)間范圍縮小，觀察基因組結(jié)構(gòu)變化如何影響同屬內(nèi)物種的變化時(shí)，同樣得到了有趣的發(fā)現(xiàn)。研究團(tuán)隊(duì)在食蟹猴與恒河猴中鑒定得到了240 Mbp的物種間復(fù)雜結(jié)構(gòu)差異區(qū)域以及16.76 Mbp的遺傳分化區(qū)域，這些區(qū)域從不同維度引起了兩個(gè)物種在表型上的差異。
“學(xué)校的思源一號(hào)超算平臺(tái)也給了我們很大幫助，其并行運(yùn)算的能力大幅提升了基因組組裝和數(shù)據(jù)分析的效率。”張世龍說道，“我們實(shí)驗(yàn)室一直提倡開放科學(xué)，所以我們研究中的原始數(shù)據(jù)、基因組組裝相關(guān)的數(shù)據(jù)集和分析集都已經(jīng)開源了，以便其他科研工作人員更好的對(duì)這個(gè)物種進(jìn)行研究。”
日益完整的“拼圖”
“在生物制品藥物研發(fā)蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，食蟹猴作為臨床前研究中不可替代的非人靈長類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其戰(zhàn)略價(jià)值日益凸顯。其完整基因組的成功組裝為這一核心非人靈長類動(dòng)物模型提供了一份高精度的‘分子說明書’，不僅為構(gòu)建更精準(zhǔn)的人類疾病動(dòng)物模型奠定了分子基礎(chǔ)，更為藥物研發(fā)提供了可靠的基因組參考框架?！睂O強(qiáng)指出，這項(xiàng)進(jìn)展將顯著提升藥物安全性和有效性的評(píng)估精度，從而提高臨床前研究成功率，并有望縮短藥物研發(fā)周期，為行業(yè)帶來深遠(yuǎn)影響。
“在符合國家生物安全及遺傳資源管理政策框架下，我們公開了實(shí)驗(yàn)中所有相關(guān)的數(shù)據(jù)和技術(shù)，希望更多人可以使用這套遺傳資源。”毛亞飛補(bǔ)充道，“這項(xiàng)研究也得到了國內(nèi)外多個(gè)靈長類聯(lián)盟的數(shù)據(jù)支持以及技術(shù)分析方面的協(xié)助。事實(shí)上，研究本身也是國際合作團(tuán)隊(duì)的一個(gè)部分，我們負(fù)責(zé)獼猴屬物種的完整基因組，美國的聯(lián)盟負(fù)責(zé)大猿，我們之間也會(huì)共享數(shù)據(jù)。”
日益豐富的數(shù)據(jù)資源，不斷豐富著人們對(duì)于人類演化以及疾病發(fā)生的理解。對(duì)于非人靈長類，目前已經(jīng)發(fā)布的T2T基因組涵蓋了黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、蘇門答臘猩猩、婆羅洲猩猩、合趾猿和食蟹猴，包括毛亞飛、孫強(qiáng)在內(nèi)的國內(nèi)外科學(xué)家，正在持續(xù)填補(bǔ)著“演化醫(yī)學(xué)”這一大“拼圖”。
獼猴屬完整基因組的解析，只是毛亞飛和孫強(qiáng)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作的起點(diǎn)?！拔覀兘⒘朔浅：玫拈L期合作機(jī)制，除了項(xiàng)目組之間的溝通，兩個(gè)課題組也會(huì)每月開一次線下會(huì)議，分享各自的進(jìn)展，再圍繞相關(guān)科學(xué)問題進(jìn)行交流。”毛亞飛表示，“在此過程中，學(xué)科之間的界限被打破，觀點(diǎn)的碰撞下也萌生出很多新的靈感?！?span style="display:none">phV即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
他們已著手開始下一步的研究，一方面是向臨床診療擴(kuò)展，通過持續(xù)提高“拼圖”技巧，分析更多靈長類T2T基因組，進(jìn)一步探明復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異相關(guān)疾病的機(jī)理；另一方面是聚焦科學(xué)問題，充分利用已有數(shù)據(jù)，結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)揭示復(fù)雜結(jié)構(gòu)基因調(diào)控的生物學(xué)意義。
“我們也一直在思考，如何把自己的研究方向同實(shí)現(xiàn)國家戰(zhàn)略需求與全球科技前沿進(jìn)行對(duì)接，從演化中挖掘更多與人們生命健康息息相關(guān)的問題。”毛亞飛表示。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08596-w
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