記者20日從西湖大學(xué)獲悉，該校未來產(chǎn)業(yè)研究中心、生命科學(xué)學(xué)院、西湖實驗室盧培龍課題組首次實現(xiàn)跨膜熒光激活蛋白的從頭設(shè)計，這也是首個通過人工設(shè)計得到的、能夠精確結(jié)合特定小分子的跨膜蛋白。相關(guān)研究成果當(dāng)天在線發(fā)表于《自然》雜志。
跨膜蛋白承擔(dān)著細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換與信息傳遞的重任?！叭祟惢蚪M中，超過四分之一的蛋白質(zhì)為膜蛋白，人體的視覺、聽覺、觸覺、味覺和嗅覺均依賴其發(fā)揮作用。”盧培龍介紹，目前世界上約一半的現(xiàn)代藥物都以膜蛋白為靶標(biāo)分子。在此背景下，人工設(shè)計膜蛋白成為極具價值的研究方向。
該項研究于2019年開啟，旨在從頭設(shè)計一種能夠特異性地結(jié)合某種小分子的跨膜蛋白。課題組選定名叫HBC599的熒光基團(tuán)作為結(jié)合目標(biāo)。這種熒光基團(tuán)在游離狀態(tài)下不發(fā)光，只有當(dāng)以特定姿態(tài)被穩(wěn)定結(jié)合，才發(fā)出熒光。
研究過程困難重重?！耙驗樾》肿咏Y(jié)合蛋白對精度的要求極高，成功的設(shè)計與失敗的設(shè)計之間，有時只有0.1納米的偏差?！闭n題組成員、論文第一作者朱璟熠說。
研究人員耗時3年不斷進(jìn)行實驗，終于成功構(gòu)建出能與HBC599熒光基團(tuán)強(qiáng)力結(jié)合的結(jié)構(gòu)，其熒光亮度是這種熒光基團(tuán)游離狀態(tài)的上千倍。此后，研究團(tuán)隊又花費1年時間，調(diào)整蛋白表面性質(zhì)，成功獲得“跨膜”版本的熒光激活蛋白，其熒光亮度提升至熒光基團(tuán)游離狀態(tài)的1600倍。
在此基礎(chǔ)上，課題組試圖對跨膜蛋白實驗結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，以證明其和設(shè)計模型是一致的。由于蛋白過小，超出冷凍電鏡解析極限，解析工作面臨巨大挑戰(zhàn)。不過，盧培龍憑借此前積累的經(jīng)驗，想到通過蛋白質(zhì)設(shè)計方法將蛋白變大的創(chuàng)新思路。經(jīng)過努力，課題組終于成功解析出設(shè)計蛋白與熒光基團(tuán)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，證實其與設(shè)計模型高度一致。
“首次實現(xiàn)跨膜熒光激活蛋白從頭設(shè)計，為后續(xù)膜蛋白設(shè)計研究提供了寶貴經(jīng)驗和方法?！北R培龍表示，這項科研成果在膜成像、跨膜傳感器、跨膜物質(zhì)傳輸?shù)阮I(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
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