文｜卜金婷
1月8日，鄭慶飛在朋友圈打趣道：“打卡了N正刊，感受是‘打過了，挺好的，以后再也不打了’?！闭劶霸颍崙c飛坦言：“這項工作時間跨度太長了，工作量太大了。”
近日，這項耗時6年的成果終于在Nature雜志在線發(fā)表。研究首次報道了組蛋白單胺化動態(tài)過程的生化調控機制及其在神經(jīng)節(jié)律性的作用，這一發(fā)現(xiàn)揭示了調控大腦生物鐘的一種全新機制。美國普渡大學藥學院助理教授鄭慶飛是第一作者。
如今，鄭慶飛在Nature、Nature Communications、PNAS、Nature Reviews Chemistry等期刊上發(fā)表過70余篇論文，其中以通訊作者和第一作者身份發(fā)表論文60余篇。他表示，這篇文章發(fā)表后自己的心情并沒有特別大的起伏，如果前幾年發(fā)表的話，或許人生軌跡會有所變化。
鄭慶飛
1 揭示全新機制，打破傳統(tǒng)認知
表觀遺傳學研究一直是鄭慶飛的興趣所在，他的本科畢業(yè)論文就是圍繞神經(jīng)表觀遺傳學展開。這門學科旨在研究DNA序列不變的基礎上，基因表達發(fā)生的可遺傳變化。這些變化可以影響細胞的功能和表型，并且在發(fā)育、細胞分化以及疾病發(fā)生等過程中起著關鍵作用。
在真核細胞中，組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化學標記，就會影響到DNA分子上相應位置的基因能否被順利“讀取”。常見的表觀遺傳標記有組蛋白的甲基化、乙?；?、磷酸化等，而這些新研究顯示，組蛋白的特定位置還會發(fā)生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。
2019年，美國紐約市西奈山伊坎醫(yī)學院Ian Maze課題組在Nature雜志上首次報道神經(jīng)遞質5-羥色胺（即血清素）能夠進入細胞核使組蛋白發(fā)生共價修飾，產(chǎn)生組蛋白H3Q5殘基的五羥色胺化修飾（H3Q5ser），從而調控基因表達。
然而，細胞中組蛋白單胺化的動態(tài)過程是如何調控的？這個問題對研究表觀遺傳學至關重要。于是，當時同在紐約市做博士后的鄭慶飛與時任助理教授的導師Yael David討論之后立即找到Maze課題組尋求合作。深度交流后，雙方一拍即合。
此前的研究表明，谷氨酰胺轉氨酶2（TG2）能通過轉氨反應，把這些神經(jīng)遞質“掛”到組蛋白特定位點上，因此它被稱作組蛋白單胺化的“書寫器”，但該修飾的其他調控元件（例如“擦除器”和“閱讀器”）還不為人知。
在該研究中，鄭慶飛發(fā)現(xiàn)，白天TG2將組胺連接到組蛋白H3的谷氨酰胺位點（H3Q5his），形成“清醒標簽”，抑制與睡眠相關的基因表達；夜晚則切換為5-羥色胺化，激活睡眠相關基因。這意味著TG2不僅是這些化學修飾的“書寫器”，還可以作為“擦除器”和“涂改器”，擦除或替換不同單胺標簽，從而對神經(jīng)遞質濃度的變化作出響應。
這一機制打破了傳統(tǒng)認為組蛋白單胺化修飾相對靜態(tài)的認知。TG2的催化殘基C277通過形成硫酯中間體，與單胺類神經(jīng)遞質發(fā)生親核取代反應，最終在組蛋白上形成穩(wěn)定的異肽鍵。這種動態(tài)性使細胞能快速響應外界單胺類神經(jīng)遞質的信號，實現(xiàn)基因表達的靈活調控。
在小鼠實驗中，該團隊發(fā)現(xiàn)下丘腦結節(jié)乳頭核（簡稱TMN，調控覺醒與睡眠的關鍵腦區(qū)）的組蛋白單胺化修飾呈現(xiàn)晝夜波動。白天組胺化修飾水平升高，通過電荷排斥作用抑制WDR5蛋白與組蛋白結合，進而關閉與睡眠相關的基因；夜晚則切換為5-羥色胺化，增強WDR5結合并激活睡眠相關基因。
這種“分子開關”機制解釋了大腦如何通過神經(jīng)遞質化學信號直接調控表觀遺傳狀態(tài)，從而維持穩(wěn)定的睡眠—覺醒周期。“新機制的發(fā)現(xiàn)為治療晝夜節(jié)律相關的疾病，例如失眠癥、抑郁等，提供了新的方向?！编崙c飛告訴《中國科學報》。
2 并非科研上最重要的發(fā)現(xiàn)
這是鄭慶飛人生中的第一篇Nature文章。但他表示，這并非是他科研上最重要的一次發(fā)現(xiàn)。
讀博期間，鄭慶飛就發(fā)表了20多篇文章。當時，他報道了世界上第一個真正意義上能夠催化Diels–Alder反應的Diels–Alder酶的復合物晶體結構及其生化機制，“我們通過結構生物學發(fā)現(xiàn)了非常有趣的、獨特的酶學催化機制，可以說是我科研中最重要的發(fā)現(xiàn)”。
鄭慶飛在做實驗
剛開始做科研時，一個新的發(fā)現(xiàn)能讓鄭慶飛夜不能寐。如今，鄭慶飛已在這條路上“摸爬滾打”10多年，其間發(fā)表了70余篇文章，并順利拿到美國頂尖大學的教職。他打趣道，文章發(fā)表后，他的心情并沒有特別大的起伏，生活也沒有發(fā)生任何改變。前幾年發(fā)表的話，或許人生軌跡會有變化。
事實上，這篇文章曾被Science拒稿，修改后他們轉投了Nature。拒稿在科研中是常態(tài)，對此鄭慶飛說，“在我博士期間，重要發(fā)現(xiàn)被拒的時候可能好幾個月都悶悶不樂，甚至很多時候都不能理解拒稿的“無厘頭”原因?，F(xiàn)在經(jīng)歷多了，也就很淡定了?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
談及發(fā)論文的經(jīng)驗，鄭慶飛表示，首先，不能為了“打卡”而“打卡”，發(fā)表文章應該是水到渠成的，可以在一年或者幾年內做階段性的總結，相當于做一個研究綜述，不能發(fā)表的話也可以作為實驗室的內部參考；其次，做科研不要“兩點一線”，需要留一定發(fā)散的空間，重大的發(fā)現(xiàn)往往不是能預測出來的；最后，選題要有一定的品味，也要切合實際。
在普渡大學任教時，他告訴學生做科研的“2I2C”原則，2I即Innovative（創(chuàng)新）和Independent（獨立），2C即Critical（批判性）和Creative（創(chuàng)造性）?！拔蚁Ｍ业膶W生能做到這4點，才能讓科研上出現(xiàn)的問號最終變成感嘆號，而不是一個平平無奇的句號?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
3 家人不理解：做博士后是走上了“不歸路”
東北小鎮(zhèn)少年高考考入清華，再成為美國頂尖高校教授，10年間發(fā)表70余篇論文……這些在外人眼中看似“開掛”的學習和科研經(jīng)歷，源于鄭慶飛不斷的堅持和勇往直前的決心。
記者問他：“您是家里的第一個博士生嗎？”
鄭慶飛回答：“何止是第一個博士生，甚至是家里第一個高中生?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
鄭慶飛出生于中國老牌工業(yè)基地哈爾濱。在家里長輩眼中，學一門技術意味著能找到一份體面的工作，“讀化學、出國做博后讓他們覺得我走上了一條‘不歸路’?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
中學時，鄭慶飛就對化學產(chǎn)生了濃厚興趣。高二結束那年，鄭慶飛順利拿到了全國化學比賽一等獎。因此，在高考填報志愿時，鄭慶飛自然而然地將化學作為第一志愿。然而，迎來的是家人鋪天蓋地的指責?！靶液梦铱忌系氖乔迦A，如果是其他學校，他們的反對聲音估計就更大了?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
本科時，囿于經(jīng)濟條件，鄭慶飛開始自食其力，通過做競賽輔導賺取生活費和學費。2012年，鄭慶飛來到中國科學院上海有機化學研究所碩博連讀。博士第一年宿舍離實驗室有將近1小時的路程，為了抓緊時間做科研，實驗室的一張空實驗臺便成了他第一學期經(jīng)常過夜睡覺的地方。
然而，困難接踵而至。
博士求學初期，父親確診癌癥對鄭慶飛的沖擊很大，他甚至萌生了放棄的念頭。幸運的是，他的博士生導師、中國科學院上海有機化學研究所劉文教授給予了他學業(yè)和生活方面的雙重支持，讓他度過了人生低谷。“劉老師不僅在生活上幫助我，在科研上的教導也讓我終身受益。他對待科研一絲不茍，如今我在選課題、解決問題、寫文章、管理實驗室等方面的風格，很大程度都受到了劉老師潛移默化的影響?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
鄭慶飛與博士生導師劉文教授
2017年，鄭慶飛來到美國紀念斯隆—凱特琳癌癥中心，從事博士后研究工作。當時他租了大約20平的小型公寓，每月租金卻高達2000美元，這導致他的生活捉襟見肘。不過，在鄭慶飛看來，只要能做喜歡的事，一切付出都是值得的，科研帶來的成就感可以將一些消極的想法吹得煙消云散。
鄭慶飛記得，2018年第一次回國時，外公一直催促他找工作。“在他們眼里，做博后還是在讀書，他們都不覺得我已經(jīng)工作了?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
“輕舟已過萬重山?！比缃裉崞疬@些過往，鄭慶飛可以云淡風輕地侃侃而談，仿佛在講述一段無關緊要的故事?！艾F(xiàn)在不需要考慮房租了，無論是生活還是科研，都比以前好太多了?！?span style="display:none">HKe即熱新聞——關注每天科技社會生活新變化gihot.com
未來，鄭慶飛想做有突破性和代表性的事，比如發(fā)現(xiàn)和命名一些領域內新的東西；此外，他想做更有意義的事，側重于教書育人，致力于科普，“以后想科普一些熱門的話題，增強大眾的科學思考意識”。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3
本文鏈接：http://m.enbeike.cn/news-8-1525-0.html10年發(fā)表70余篇論文，實驗臺曾是他的床
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