來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院生物學(xué)博士 李雷
最近看到有家長(zhǎng)在后臺(tái)私信說(shuō)孩子得了流感，但了解到流感病毒也有可能耐藥，擔(dān)憂吃藥沒(méi)用，又怕不吃藥孩子身體扛不住，問(wèn)我流感耐藥到底是怎么一回事，需不需要為了減少耐藥發(fā)生，不去吃抗病毒藥物，讓孩子靠免疫力扛過(guò)去。今天就來(lái)給大家解答一下這一問(wèn)題。
首先告訴大家結(jié)論：目前指南以及醫(yī)生推薦使用的所有抗病毒藥物都是安全有效的，作為大眾首先要考慮的應(yīng)當(dāng)是在感染流感病毒的48小時(shí)內(nèi)遵醫(yī)囑選用抗病毒藥物及時(shí)治療，尤其孩子是流感的高危人群，更應(yīng)及時(shí)治療。因?yàn)閾?dān)憂流感病毒的耐藥問(wèn)題就放棄用藥無(wú)異于因噎廢食。
那么為什么說(shuō)流感耐藥問(wèn)題不值得大眾擔(dān)憂呢?這與流感病毒本身的特性有關(guān)。
一、流感病毒 “耐藥”與常規(guī)概念中的“耐藥”不完全一樣，危害相對(duì)較小
大部分人對(duì)耐藥的了解基本都是從抗生素耐藥來(lái)的，細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的話，會(huì)使得抗生素失效，不僅細(xì)菌感染難以治愈，耐藥菌還容易傳播給他人，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。
但流感病毒耐藥和我們常規(guī)認(rèn)識(shí)的耐藥不太一樣。流感病毒耐藥毒株的傳播能力相對(duì)較弱，自然界中的耐藥毒株的比例極低，且現(xiàn)有證據(jù)表明，即使在治療中病毒出現(xiàn)耐藥相關(guān)基因位點(diǎn)突變，對(duì)臨床療效的影響也有限。
1.流感病毒具有快速突變的特性，但耐藥突變毒株不易傳播
作為RNA病毒，流感病毒具有快速突變的特性，每個(gè)病毒基因組、每次復(fù)制大約就有1個(gè)錯(cuò)誤。這也是為什么每年都要接種新的流感疫苗，流感病毒幾乎每年都要發(fā)生改變，且不同變異株所誘導(dǎo)的抗體對(duì)不同毒株無(wú)交叉保護(hù)作用或交叉保護(hù)弱。因此世界衛(wèi)生組織對(duì)流感病毒的預(yù)測(cè)，確定今年流行毒株，就把信息發(fā)送給各國(guó)衛(wèi)生部門，然后就可以提前生產(chǎn)流感疫苗來(lái)進(jìn)行預(yù)防。
雖然部分病毒毒株出現(xiàn)了耐藥相關(guān)突變，但好消息是這類病毒毒株的傳播能力相較于野生型病毒(即藥物敏感型病毒)更弱，因此環(huán)境中的耐藥毒株的比例非常低，得流感后大家使用的抗病毒藥物都是有效的。以中國(guó)為例，從國(guó)家流感中心公布的流感監(jiān)測(cè)周報(bào)數(shù)據(jù)來(lái)看，目前流行的100%的流感毒株對(duì)聚合酶抑制劑(如瑪巴洛沙韋)敏感，約97.3%的流感毒株對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑(如奧司他韋)敏感。
(2025年第30周第867期中國(guó)流感監(jiān)測(cè)周報(bào)【1】)
2.治療中流感病毒即使發(fā)生基因位點(diǎn)突變，也基本不會(huì)影響療效
有人可能會(huì)問(wèn)，會(huì)不會(huì)我一開始感染的病毒對(duì)藥物敏感，但在用藥的過(guò)程中病毒突然開始對(duì)藥物的敏感性下降了呢?這個(gè)問(wèn)題在藥物的研發(fā)過(guò)程中就已經(jīng)是科學(xué)家們考慮的問(wèn)題了，這一現(xiàn)象被叫做治療中的耐藥(Treatment-Emergent Resistance)。WHO采用NAI敏感性標(biāo)準(zhǔn)衡量抗病毒藥物的有效性，將抗病毒藥物對(duì)流感病毒的抑制作用分為“正常”“敏感性降低”“高度敏感性降低/耐藥”。也就是說(shuō)當(dāng)流感病毒對(duì)藥物的敏感性高度下降時(shí)才叫做耐藥。而目前投入使用、被診療指南推薦的藥物，其位點(diǎn)突變發(fā)生率均可控，且位點(diǎn)突變只是意味著病毒對(duì)藥物的敏感性可能會(huì)下降，并不意味著病毒直接對(duì)藥物耐藥了。
而在真實(shí)的治療場(chǎng)景中，即使出現(xiàn)了敏感性下降的位點(diǎn)突變，也基本是在病程的后半段，藥物已經(jīng)發(fā)揮了作用，阻止了病毒在人體內(nèi)的繁殖和擴(kuò)散，而我們機(jī)體的免疫大軍也早已喚起并開始發(fā)揮作用，消滅病毒，因此，退熱和癥狀緩解都已經(jīng)在進(jìn)行了，自然就不會(huì)影響療效了。
例如2017年發(fā)表的流感耐藥性信息研究(IRIS)表明， 奧司他韋耐藥性僅在抗病毒治療期間檢測(cè)到，最高發(fā)病率發(fā)生在1至5歲兒童中，耐藥性延遲了病毒清除，但對(duì)癥狀緩解沒(méi)有影響。瑪巴洛沙韋也有類似的研究結(jié)果，近日公布結(jié)果的一項(xiàng)真實(shí)世界研究中，回顧性分析了四個(gè)流感季(2018–2019、2019–2020、2022–2023及2023–2024)共247例來(lái)自日本10個(gè)州13個(gè)診所<19歲使用瑪巴洛沙韋進(jìn)行抗病毒治療的甲型流感患兒，比較了基因位點(diǎn)突變組和野生型病毒感染組，結(jié)果顯示基因位點(diǎn)突變組在病毒清除上表現(xiàn)出一定程度的延緩，但在發(fā)熱和癥狀持續(xù)時(shí)間方面未觀察到顯著差異，提示其對(duì)臨床恢復(fù)影響有限【2】。
二、為什么普通人無(wú)需擔(dān)憂流感病毒耐藥問(wèn)題
除了上面說(shuō)的，大部分情況下流感病毒只是發(fā)生了基因位點(diǎn)突變，而并非耐藥，且并不會(huì)影響藥物療效以外，作為普通人我們無(wú)需擔(dān)憂流感病毒耐藥問(wèn)題還有更多理由。
1、流感病毒耐藥與細(xì)菌耐藥有本質(zhì)區(qū)別，是由細(xì)菌和流感病毒的特性決定的
細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥是大家耳熟能詳并且知道很危險(xiǎn)的事情，但流感病毒的耐藥與之完全不同。
細(xì)菌是臨床上各種感染疾病的主要元兇，當(dāng)細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥后就會(huì)特別麻煩，原因是抗生素一般是廣譜性的，細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥可以導(dǎo)致某一類抗生素直接失效，這背后原理在于，抗生素耐藥不僅僅是細(xì)菌自身DNA的變異，還在于細(xì)菌有種特殊的結(jié)構(gòu)叫做質(zhì)粒，這種環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu)是抵抗抗生素的重要成員，而它非常獨(dú)特的一點(diǎn)就是，它能夠直接水平傳播，我們一般說(shuō)變異遺傳是要靠增殖的，后代會(huì)遺傳。但是質(zhì)粒這東西，可以直接從一個(gè)細(xì)菌里跑到另一個(gè)細(xì)菌，導(dǎo)致整個(gè)菌群都直接獲得了抗藥性。醫(yī)院里的超級(jí)菌就是這么來(lái)的，導(dǎo)致根本無(wú)法應(yīng)對(duì)。
流感病毒則不同，基因位點(diǎn)突變是流感毒株的高度變異性導(dǎo)致的，由于病毒沒(méi)有質(zhì)粒來(lái)傳遞信息，因此只能在增殖過(guò)程來(lái)傳遞。與此同時(shí)流感還有個(gè)特點(diǎn)，就是一般1-3周就被患者完全清除了，所以突變毒株一般不容易擴(kuò)散出去。而且流感病毒和細(xì)菌不同，細(xì)菌更復(fù)雜，存活更容易，流感病毒相對(duì)簡(jiǎn)單，在環(huán)境中存在較短，所以也限制了流感病毒突變毒株的擴(kuò)散。
2、國(guó)家流感中心實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)耐藥情況
上文說(shuō)到，CDC會(huì)持續(xù)監(jiān)控當(dāng)前流感病毒毒株的流感治療前耐藥/獲得性耐藥情況，以確?？共《舅幬锏挠行?。如果當(dāng)前流行的病毒毒株對(duì)某一類藥物完全耐藥，CDC會(huì)首先發(fā)出警示，臨床上不會(huì)再給大家使用。
例如上世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)鹽酸金剛烷胺能夠?qū)沽鞲胁《竞?，金剛烷胺成為了第一款?yīng)對(duì)流感的藥物，在1968-1969年全球爆發(fā)的H3N2流感大流行過(guò)程中發(fā)揮了巨大的作用，拯救了百千萬(wàn)人，一度被人們冠以“流感神藥”的名號(hào)。在2004年前，流感病毒中金剛烷胺的耐藥性一直低于1%。但是在2004-2005年爆發(fā)的H3N2流感過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺的耐藥性快速升高了，已經(jīng)達(dá)到了12%，而這一數(shù)字在2005-2006年冬季狂飆到了81%，到了2007-2008年流感季節(jié)，H3N2對(duì)金剛烷胺耐藥性更是離譜的接近100%，這意味著，金剛烷胺徹底跌落神壇【3】。當(dāng)一個(gè)藥物治療效果下降，那么它的副作用也被越來(lái)越多的關(guān)注，于是各國(guó)先后做出相應(yīng)的調(diào)整，將金剛烷胺限制或者踢出流感藥物名單。
換言之，目前我們可以使用的抗病毒藥物都是對(duì)當(dāng)前流行毒株有效的藥物。
3、抗病毒藥物更新迭代，我們不會(huì)無(wú)藥可用
在上世紀(jì)60年代，我們僅有金剛烷胺這一款藥物可以使用，到了現(xiàn)在金剛烷胺不再使用了，大家還有廣為熟知的瑪巴洛沙韋、奧司他韋等等可用。
奧司他韋的原理是去抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，使得流感病毒就不容易被釋放，被老老實(shí)實(shí)的關(guān)在細(xì)胞里，沒(méi)法去感染更多的細(xì)胞。
瑪巴洛沙韋是20年來(lái)首個(gè)全新機(jī)制的抗流感新藥，整個(gè)療程只需服用一次?，敯吐迳稠f巴洛沙韋通過(guò)直接抑制流感病毒RNA轉(zhuǎn)錄，也就是抑制流感病毒復(fù)制，從而發(fā)揮抗流感病毒活性。相較于上一代神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它能在更早期阻斷流感病毒復(fù)制，從而達(dá)到更好的臨床獲益。
一代一代藥物的出現(xiàn)，也是延緩單一藥物耐藥對(duì)群體的影響，治療流感，我們不會(huì)無(wú)藥可用。
對(duì)于我們普通人來(lái)說(shuō)，孩子得了流感，自然是趕緊用藥啊!千萬(wàn)要摒棄“把好藥留給以后”的錯(cuò)誤認(rèn)知，流感的耐藥性問(wèn)題更多是學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥衛(wèi)生思考的問(wèn)題。真要是耐藥了，不會(huì)因人而異的，就像金剛烷胺，毒株全耐藥了，你根本就不能選了。而且流感越早介入越好，畢竟感染流感，要經(jīng)歷一個(gè)過(guò)程，無(wú)論是瑪巴洛沙韋阻止病毒復(fù)制，還是奧司他韋阻止病毒擴(kuò)散，都是越早介入越好，不然病毒在體內(nèi)積累的越多，那么需要阻斷它們所需的藥物就越多，過(guò)程也越長(zhǎng)，簡(jiǎn)直是自己額外找苦吃。
至于選擇哪種藥物，可以根據(jù)醫(yī)生建議以及個(gè)人需要進(jìn)行選擇，目前所有上市藥物都是安全有效的。瑪巴洛沙韋全程服用1次，奧司他韋每天服用2次，連續(xù)服用10天，期間即使好轉(zhuǎn)也不能隨意停藥，否則病毒未清除干凈還有可能在體內(nèi)繼續(xù)繁殖。比起考慮藥物耐藥問(wèn)題，延誤治療或者錯(cuò)過(guò)治療黃金窗口期，反而會(huì)造成患者更大的身體危害。
此外，還要多說(shuō)兩句：無(wú)論哪種藥物，最終清除病毒的是靠我們?nèi)梭w自身的免疫，而個(gè)人免疫不同，病毒產(chǎn)生的后果也會(huì)有差異，所以，日常也要注意增強(qiáng)免疫力。
[1] 國(guó)家流感中心2025年第30周第867期中國(guó)流感監(jiān)測(cè)周報(bào)
[2] Saito R, Chon I, Sato I, Kawashima T, Kakuya F, Saito T, Minato M, Kodo N, Suzuki E, Ono Y, Masaki H, Asou N, Tsuchihashi Y, Shirahige Y, Kitano A, Shimada Y, Hamabata H, Li J, Sun Y, Lee N, Wagatsuma K, Ichikawa Y, Purnama TB, Tamura T, Watanabe H. Impact of polymerase acidic subunit (PA) substitutions on fever and symptoms in pediatric influenza A patients treated with baloxavir: A pooled four-season analysis. J Infect. 2025 Jul 18;91(2):106555. doi: 10.1016/j.jinf.2025.106555. Epub ahead of print. PMID: 40684885.
[3] Duwe, S. (2017). Influenza viruses–antiviral therapy and resistance. GMS infectious diseases, 5, Doc04.
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