文｜《中國科學(xué)報(bào)》見習(xí)記者 趙婉婷 記者 田瑞穎
彭勃課題組有一個(gè)規(guī)定：不允許學(xué)生之間以“師兄”“師姐”相稱，也不允許學(xué)生在外稱呼導(dǎo)師為“老板”。
彭勃是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院的一名“85后”特聘教授、博士生導(dǎo)師。他篤信學(xué)生們應(yīng)該在沒有等級壓力的環(huán)境中享受科研?！霸跇O個(gè)別實(shí)驗(yàn)室，可能存在高年資成員對新人的霸凌現(xiàn)象，這在我們團(tuán)隊(duì)是零容忍的。”
在平等自由的科研環(huán)境下，彭勃團(tuán)隊(duì)做出了眾多亮眼成果。7月11日，他們與合作者在Science上發(fā)文，證實(shí)了團(tuán)隊(duì)提出的小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略對一種致命腦病ALSP的臨床療效。
趙婉婷 記者 田瑞穎
彭勃身上的光環(huán)，很容易讓人認(rèn)為他是標(biāo)準(zhǔn)的“學(xué)霸”。他29歲建立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，33歲獲得國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目。他不僅開創(chuàng)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換這一全新的細(xì)胞治療領(lǐng)域，還是腦科學(xué)與類腦研究國家科技重大專項(xiàng)首席科學(xué)家，連續(xù)多年入選中國高被引學(xué)者……
實(shí)際上，彭勃的求學(xué)經(jīng)歷并非坦途，也曾經(jīng)歷高考失利、復(fù)讀再考、博士退學(xué)等波折。他在一次次的失敗中爬起來，邁向更高的山峰。
課題組合影
從動物模型到臨床驗(yàn)證
ALSP是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致患者運(yùn)動、語言、認(rèn)知等能力迅速下降，并逐漸喪失自理能力，最終危及生命。
“ALSP的進(jìn)展非?？?，患者從出現(xiàn)臨床癥狀到離世，平均生存期僅3~6.8年，且之前尚無有效的臨床手段能治療或延緩疾病進(jìn)展。”彭勃告訴《中國科學(xué)報(bào)》。
ALSP主要由小膠質(zhì)細(xì)胞的CSF1R基因突變引起，以小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常為核心。而小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)專業(yè)的免疫細(xì)胞，存在內(nèi)源性的更替現(xiàn)象，具有極強(qiáng)的再生能力。
利用這種再生能力，2020年，彭勃開發(fā)了三種小膠質(zhì)細(xì)胞替換路徑。這也是科學(xué)家首次在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替換，而且是臨床可操作的方案。其中一種基于骨髓供體的小膠質(zhì)細(xì)胞替換術(shù)Mr BMT，在大腦中的細(xì)胞替換比例可以超過92%。Cell Reports報(bào)道了這一重要成果。
由于ALSP的罕見性，該疾病獲得的關(guān)注并不多，研究人員也較少。在彭勃他們開展相關(guān)研究前，甚至沒有能真實(shí)模擬該疾病的動物模型。
彭勃團(tuán)隊(duì)意識到，精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)患者的基因突變是建模關(guān)鍵。于是，他們建立了兩種攜帶CSF1R熱點(diǎn)突變的小鼠模型，在動物模型中復(fù)現(xiàn)了人類ALSP的病理學(xué)和行為學(xué)特征。
復(fù)旦大學(xué)青年研究員饒艷霞長期聚焦于神經(jīng)免疫疾病研究，也是這項(xiàng)研究的共同通訊作者。有了合適的動物模型，彭勃團(tuán)隊(duì)聯(lián)合饒艷霞團(tuán)隊(duì)，利用Mr BMT技術(shù)將ALSP小鼠腦中超90%的“問題細(xì)胞”“一鍵替換”為健康細(xì)胞，不僅阻斷了ALSP的病理進(jìn)展，還有效恢復(fù)了小鼠的運(yùn)動和認(rèn)知功能。
彭勃
為了進(jìn)一步驗(yàn)證該策略的臨床有效性，他們與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師曹立團(tuán)隊(duì)合作，對8名患者進(jìn)行小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療，并進(jìn)行了長達(dá)兩年的隨訪。
“所有患者的病情在兩年內(nèi)均未進(jìn)一步惡化，部分甚至出現(xiàn)功能改善?！被颊邆兊闹委熜Ч?，讓曹立倍感欣喜，“這也標(biāo)志著我們在臨床上掌握了一種可以穩(wěn)定控制ALSP進(jìn)展的有效干預(yù)手段，有望攻克這類臨床‘絕癥’?！?span style="display:none">9eP即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
2024年7月，他們將文章投至Science。由于該研究較為“宏大”，涉及動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、免疫組織學(xué)、透射電鏡、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、行為學(xué)、電生理、影像學(xué)等許多方面，Science一次性組織了5位審稿專家開展評審。
其中一位審稿人提出：動物模型明確顯示完成了有效的小膠質(zhì)細(xì)胞替換，但如何證明患者腦內(nèi)的細(xì)胞也被成功替換了呢？
研究團(tuán)隊(duì)隨即提出，可以通過腦內(nèi)葡萄糖代謝情況反映小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目的變化。他們利用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描，證實(shí)了替換后小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目得以恢復(fù)，并且健康細(xì)胞在積極“工作”，清理代謝垃圾、抑制炎癥，恢復(fù)大腦的免疫穩(wěn)態(tài)。
經(jīng)過8個(gè)多月的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，他們最后形成了長達(dá)88頁紙、共計(jì)2萬多個(gè)英文單詞的回復(fù)。
“發(fā)Science并不是我們的目標(biāo)，只是我們實(shí)現(xiàn)目標(biāo)過程中的‘副產(chǎn)品’，幫助患者剪除病痛，才是我們最終的愿望。”彭勃說。
這項(xiàng)研究首次實(shí)現(xiàn)從動物模型、遺傳機(jī)制、干預(yù)路徑到人類臨床驗(yàn)證的全鏈條閉環(huán)。彭勃向《中國科學(xué)報(bào)》透露，他們正在嘗試將這一替換策略用于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。
“無用”中蘊(yùn)藏著“大用”
彭勃與神經(jīng)系統(tǒng)疾病“交手”，還要從十年前一個(gè)“無用”的研究說起。
在香港大學(xué)讀博期間，彭勃聚焦于視網(wǎng)膜退行性疾病的研究方向。2015年底，他開始組建獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，并決定跳出舒適區(qū)，開拓自己的研究方向——探索大腦里小膠質(zhì)細(xì)胞的“前世今生”。
2018年，彭勃在Nature Neuroscience和Cell Discovery發(fā)表了兩篇通訊作者文章，首次明確了再殖小膠質(zhì)細(xì)胞的起源。
在彭勃看來，出于興趣和好奇心開展的基礎(chǔ)研究，看似在“應(yīng)用”上“無用”，其實(shí)蘊(yùn)含著“大用”。從那時(shí)起，他就在思考：利用小膠質(zhì)細(xì)胞可再生的特性，用健康的細(xì)胞替換“生病”的細(xì)胞，能否治療疾病呢？
2020年，他和團(tuán)隊(duì)通過操控小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)的CSF1R受體，首創(chuàng)了三種小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略，首次實(shí)現(xiàn)了動物模型中對特定腦細(xì)胞類型的高比例替換。
4月24日是世界實(shí)驗(yàn)動物日。這一天，彭勃會帶學(xué)生在實(shí)驗(yàn)動物紀(jì)念碑前獻(xiàn)花。
彭勃深知，治療方法不能僅停留在“紙上談兵”，只有走向臨床，才有價(jià)值。一次偶然的機(jī)會，讓這個(gè)“武器”用在了“阻擊”ALSP罕見病上。
2020年，在重慶召開的中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分會的學(xué)術(shù)年會上，彭勃分享了基于調(diào)控CSF1R受體的小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略。會后，一位年輕的醫(yī)生找到他，并介紹了ALSP罕見病。這種疾病，恰好與CSF1R基因的突變有關(guān)。
這位年輕醫(yī)生是曹立的學(xué)生鄔靜瑩，也是這項(xiàng)研究的共同第一作者。這次交流后，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)正式合作，向小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略走向ALSP臨床治療發(fā)起挑戰(zhàn)。
5年后，他們成功證明了小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的療效。彭勃將這項(xiàng)始于興趣、看似“無用”的科學(xué)探索，轉(zhuǎn)化成了可被寫入治療方案的指南。
并肩作戰(zhàn)
這項(xiàng)研究，是所有作者通力合作的結(jié)果，缺一不可。
復(fù)旦大學(xué)博士畢業(yè)生李小鈺是論文的共同第一作者、首批國家自然科學(xué)基金青年學(xué)生基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的獲得者，未來她將繼續(xù)在彭勃課題組開展博士后研究。
“我們整個(gè)課題組就像一個(gè)大家庭，兩位老師就像我們的大家長。”對于彭勃和饒艷霞組成的“雙核制”聯(lián)合課題組，李小鈺坦言自己很幸運(yùn)能參與其中。
李小鈺（左）與饒艷霞
李小鈺表示，整個(gè)團(tuán)隊(duì)始終都在并肩作戰(zhàn)?！氨热缭谥苽鋯渭?xì)胞懸液這一復(fù)雜過程中，擅長膜片鉗電生理實(shí)驗(yàn)的同學(xué)，就負(fù)責(zé)腦片孵育步驟；分子生物學(xué)經(jīng)驗(yàn)豐富的同學(xué)，就操作細(xì)胞解離的步驟?！?span style="display:none">9eP即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
除了關(guān)注學(xué)生的科研進(jìn)度，兩個(gè)“大家長”還十分關(guān)心學(xué)生們的生活。他們的日歷上，清晰地標(biāo)注著每個(gè)學(xué)生的生日，并會為每個(gè)學(xué)生慶祝。新冠疫情期間，有段時(shí)間學(xué)生們只能隔離在學(xué)校，彭勃也把家搬到了辦公室。
為了擁有良好的實(shí)驗(yàn)室氛圍，在他們的課題組里，不允許學(xué)生以“師兄”“師姐”等相稱呼，也不允許大家在外稱老師為“老板”，更不允許學(xué)生給高年資成員或老師“打雜”。
彭勃希望用這種方式，最大限度地消除學(xué)生間，以及師生間的“等級”壓力，“我在努力營造一個(gè)寬松、友善、互助的實(shí)驗(yàn)室文化，希望大家平等地相處、討論和協(xié)作?！?span style="display:none">9eP即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
基于這樣的氛圍，學(xué)生之間通常直呼彼此名字，或者以“哥”“姐”相稱；彭勃和饒艷霞也會隨大流，叫其他學(xué)生為某“姐”、某“哥”、或者“老師”“主任”“老大”等。
彭勃（右二）、饒艷霞（左二）指導(dǎo)學(xué)生
雖然氛圍寬松，但彭勃對學(xué)生們在學(xué)術(shù)上有著嚴(yán)格要求。由于長期缺乏正確的ALSP動物模型，既往研究認(rèn)為，CSF1R基因突變后會引起CSF1R蛋白胞內(nèi)段的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域自磷酸化不足。但彭勃團(tuán)隊(duì)在研究中觀察到相反的現(xiàn)象：磷酸化發(fā)生了上調(diào)。
得出與主流觀點(diǎn)不同的結(jié)論，彭勃不是先感到興奮，反而更謹(jǐn)慎。后來，他們用了兩類動物模型，還在每組模型上檢測了三個(gè)不同的磷酸化位點(diǎn)，相當(dāng)于用六重驗(yàn)證，最終證實(shí)了這一新發(fā)現(xiàn)。
彭勃的勤奮、嚴(yán)謹(jǐn)和專注，在求學(xué)期間就格外明顯。在香港大學(xué)讀博期間，他往往是最早到實(shí)驗(yàn)室開燈的人，也是最后關(guān)燈鎖門的人。為了保持做實(shí)驗(yàn)時(shí)的專注，他甚至在實(shí)驗(yàn)服背后寫了一行大字“Do NOT talk to me”（不要和我說話）。
后來，成為實(shí)驗(yàn)室“顯眼包”的彭勃涂掉了這行大字，不過英文字母還依稀可辨。
不熟悉彭勃的人，總會因?yàn)樗谋姸喙猸h(huán)，認(rèn)為他的學(xué)習(xí)道路一帆風(fēng)順。而實(shí)際，并非如此。
中學(xué)時(shí)期，彭勃興趣廣泛，不僅學(xué)編程、寫詩，還玩攝影，因?yàn)椤安粍?wù)正業(yè)”而無心學(xué)習(xí)的他最終高考失利。復(fù)讀第二年，他以全市理科十名左右的成績，考入華中科技大學(xué)。
本科畢業(yè)后，他在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域開展碩博連讀，但神經(jīng)環(huán)路的研究把他逼到了“死胡同”。無論怎么“死磕”都難獲進(jìn)展，甚至連中期考核都沒能通過。思考再三，彭勃終于在第三年下學(xué)期選擇了退學(xué)，黯然離開。
但彭勃的科研夢想從未停止。他轉(zhuǎn)換研究方向，前往香港大學(xué)教授林彬和中國科學(xué)院院士蘇國輝團(tuán)隊(duì)重新啟程，開展視網(wǎng)膜退行性病變的研究。
“失敗、壓力、沮喪、失望都是人生寶貴的經(jīng)驗(yàn)。我學(xué)會了分析失敗的原因，也明白了自己需要堅(jiān)持什么?！迸聿钪?，“坎兒”是一定要靠自己面對的，“人生在于嘗試，更在于嘗試且失敗之后的堅(jiān)持”。
2015年，彭勃獲得博士學(xué)位。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.adr1015
本文圖片均由受訪者提供
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