文｜《中國科學(xué)報》記者 刁雯蕙
2024年2月10日，大年初一，當(dāng)大家都沉浸在春節(jié)的喜悅之中時，深圳大學(xué)博士生馮婷婷卻犯了愁。導(dǎo)師告訴她，Nature編輯部發(fā)來郵件，審稿人認為他們的研究所使用的技術(shù)手段還不夠先進。這意味著，團隊過去近三年的實驗工作，有超過70%需要推倒重來。
不僅如此，審稿人要求使用的實驗技術(shù)是馮婷婷此前從未接觸過的?！爱?dāng)時滿腦子想的都是怎么學(xué)習(xí)新技術(shù)、多久能完成實驗，唯獨沒想過放棄。”馮婷婷在接受《中國科學(xué)報》采訪時回憶道。
馮婷婷
歷時五年的艱辛探索，這項研究在近日發(fā)表于Nature雜志。在這項研究中，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授朱衛(wèi)國帶領(lǐng)的研究團隊首次發(fā)現(xiàn)了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機制。這是馮婷婷首次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表成果。
打開癌細胞修復(fù)的“鎖扣”
2020年底，還在讀碩士二年級的馮婷婷加入這項研究中。當(dāng)時，導(dǎo)師朱衛(wèi)國正帶領(lǐng)團隊攻關(guān)腫瘤細胞中DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵機制。
在一次質(zhì)譜分析中，他們發(fā)現(xiàn)了一種普遍存在卻被多數(shù)人忽視的現(xiàn)象——當(dāng)腫瘤細胞發(fā)生DNA損傷時，在維持染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用的連接組蛋白H1上發(fā)生了脫酰胺的修飾。
這個過程中，哪個酶催化了這種修飾？發(fā)生的機制是怎樣的？朱衛(wèi)國敏銳地察覺到這些問題，于是帶領(lǐng)研究團隊開始了長達四五年的研究。
在這項研究中，他們在11個潛在的谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶中篩選出了CTPS1。他們發(fā)現(xiàn)，敲除CTPS1基因，能使連接組蛋白H1在DNA損傷后發(fā)生脫酰胺修飾的現(xiàn)象消失，這使得癌細胞無法高效修復(fù)損傷的DNA?！叭绻堰B接組蛋白比喻成維持基因穩(wěn)定性的鎖扣，CTPS1就像是開鎖的‘手’。如果沒有開鎖的工具，那么H1就不會受到影響，從而使得癌細胞失去修復(fù)損傷DNA的能力?！瘪T婷婷說道。
當(dāng)前，癌癥治療的主要瓶頸在于癌細胞對靶向藥物的耐藥性和放療的抵抗性。放療或某些化療藥物的作用原理是引起腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。然而，如果某些腫瘤細胞中促進DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白高表達，其在放療過程中，就會使腫瘤細胞對受損的DNA進行快速修復(fù)，這就會導(dǎo)致患者對放療出現(xiàn)耐受。這也是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸問題。
尋找關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)通路和因子是關(guān)鍵的科學(xué)問題。朱衛(wèi)國團隊的最新研究發(fā)現(xiàn)提供了一種關(guān)于連接組蛋白H1調(diào)節(jié)染色質(zhì)和DNA修復(fù)的新機制，為潛在的腫瘤治療策略帶來新見解。
“整個研究過程就像一場闖關(guān)游戲，每一個階段都會有不同的難題在等著我們，一步一步揭開科學(xué)的真相?！瘪T婷婷回憶道，得出關(guān)鍵結(jié)論后，研究團隊立刻開始著手給Nature投稿。
70%的實驗推倒重來
2024年2月，當(dāng)收到Nature的第一輪審稿意見時，朱衛(wèi)國把參與課題的成員都叫到辦公室。大家對著幾張A4紙仔仔細細地閱讀著，氣氛有些凝重。短短幾頁的審稿意見，把研究團隊過去將近3年的研究工作拆成了散落的積木。
“大概有將近70%的實驗工作要重新做，當(dāng)時我的第一感覺就是‘蒙了’?！闭撐墓餐谝蛔髡唏T婷婷回憶道。此前研究團隊的大部分精力都集中在科學(xué)發(fā)現(xiàn)和研究結(jié)論，從而忽略了實驗技術(shù)的更新，而這恰恰是審稿人看重的部分。他們認為，針對研究團隊所發(fā)現(xiàn)的，傳統(tǒng)的基因敲除技術(shù)存在局限性，它破壞了CTPS1蛋白酶的代謝功能，無法完整地支撐研究結(jié)論。
對其他人而言，朱衛(wèi)國顯得很鎮(zhèn)定——沒有明確拒稿，說明研究結(jié)論得到了審稿人的認可。他迅速組織團隊梳理工作。團隊所發(fā)現(xiàn)的CTPS1蛋白酶有兩個功能：一個是脫酰胺的功能，在連接組蛋白H1促進染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的過程中發(fā)揮重要作用；同時，CTPS1蛋白酶也會參與代謝。
研究團隊原來的方法是直接把CTPS1蛋白敲除，但這會影響其代謝產(chǎn)物的生成。如果運用基因編輯技術(shù)的話，則既可以讓CTPS1蛋白快速降解，又不會影響其代謝的功能，以便進一步研究它對DNA損傷修復(fù)的影響。
為了重新構(gòu)建實驗體系，擅長基因編輯技術(shù)的張羽加入該研究，在技術(shù)上給予指導(dǎo)意見。他們幾乎從零開始，日夜攻堅，最終成功完成了實驗。
“那段時間，我感覺自己的科研能力和實驗方法的積累都有了‘質(zhì)的飛躍’?！瘪T婷婷說。研究團隊用了大半年的時間，重新開始構(gòu)建了實驗體系和細胞譜系，對論文整體進行了修訂和更新，提交的補充材料達69頁。
馮婷婷
大膽假設(shè)，小心求證
2025年1月，研究團隊第二次投稿后不到兩個月的時間，Nature編輯部再次返回了審稿意見。這一次，審稿人要求他們在一個月內(nèi)將論文和補充材料修改成期刊論文的格式，并要求提交原始數(shù)據(jù)。
“雖然時間緊、任務(wù)重，但和上一次焦慮的心態(tài)不一樣，我們感覺距離目標又近了些。那時恰逢春節(jié)，團隊里很多人都沒有回家。除夕那晚，整層樓就我們實驗室亮著燈。”馮婷婷笑著說。
到了最后的提交階段，馮婷婷與團隊成員幾乎連續(xù)60小時待在實驗室里。深圳大學(xué)的助理教授、論文共同第一作者田媛負責(zé)整體論文的修改，馮婷婷負責(zé)補充實驗和整理結(jié)果，張俊負責(zé)數(shù)據(jù)檢校，就連本來在忙自己課題的師妹也加入團隊的奮戰(zhàn)中?！袄Я司驮谧郎吓繒海褋砝^續(xù)戰(zhàn)斗?！瘪T婷婷回憶道。
當(dāng)他們收到Nature正式接收的郵件時，第一反應(yīng)竟是不敢相信。“直到所有作者都確認收到郵件，我們才敢真正確信。”
朱衛(wèi)國團隊
這是馮婷婷第一次以共同第一作者的身份在頂刊發(fā)表研究?；仡欉^去五年來的研究歷程，馮婷婷感觸最深的便是導(dǎo)師和她說的“大膽假設(shè)，小心求證”?！斑@句話對我的影響特別深，科學(xué)本身就是一個提出假設(shè)，再反復(fù)求證的過程。尤其到了后期，我們幾乎每個實驗都會重復(fù)幾次才能下結(jié)論，確保數(shù)據(jù)沒有出錯?！?span style="display:none">N0u即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
今年9月，馮婷婷即將進入博士第四年的學(xué)習(xí)，繼續(xù)深入探索連接組蛋白H1的新調(diào)控機制。“我不會過早規(guī)劃遙遠的未來，那樣容易徒增焦慮。眼前的目標，就是全力以赴把這個課題做好、做完?！?span style="display:none">N0u即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0
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