“膝蓋疼，補(bǔ)鈣或吃止痛藥就行。”這個(gè)“常識(shí)”幾十年來一直被骨關(guān)節(jié)炎患者奉為經(jīng)典。
人老腿先老。骨關(guān)節(jié)炎被稱為“不致命的癌癥”，其危險(xiǎn)因素不清、發(fā)病機(jī)理不明，目前還沒有藥物可阻止病情進(jìn)展，更沒辦法根治，全球骨關(guān)節(jié)炎治療長期停滯于“鎮(zhèn)痛治標(biāo)”狀態(tài)。
25年前，雷光華在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院獲骨科學(xué)博士學(xué)位。彼時(shí)他就敏銳地意識(shí)到，隨著社會(huì)老齡化程度不斷加深，包括骨關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的退行性疾病越來越普遍。當(dāng)時(shí)，脊柱內(nèi)固定機(jī)械、骨折微創(chuàng)復(fù)位固定、骨修復(fù)材料研發(fā)等是骨科的熱門領(lǐng)域，他卻選擇了一個(gè)前人不太關(guān)注的“冷門”方向——探尋骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理與防治策略。
這是一場持續(xù)十多年的“醫(yī)學(xué)緝兇”。最終，雷光華團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員謝岑科研團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎不僅僅是關(guān)節(jié)局部“用壞了”，還是腸道引發(fā)的一個(gè)“系統(tǒng)事件”——人體腸道菌群失調(diào)打響了“第一槍”，引發(fā)膽汁酸代謝紊亂，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。
該成果近日在線發(fā)表于Science，湘雅醫(yī)院教授雷光華、曾超、魏捷和上海藥物研究所研究員謝岑為共同通訊作者，湘雅醫(yī)院為論文第一單位和第一通訊單位。該研究徹底顛覆了骨關(guān)節(jié)炎就是關(guān)節(jié)磨損等局部因素所致疾病的傳統(tǒng)認(rèn)知，系統(tǒng)提出骨關(guān)節(jié)炎“腸-關(guān)節(jié)軸”發(fā)病機(jī)制新學(xué)說，并發(fā)現(xiàn)“熊去氧膽酸（UDCA）”有望老藥新用治療骨關(guān)節(jié)炎。
上述成果4月4日在線發(fā)表于Science。 25年前“押對了題”
回顧此次成果，雷光華25年前的研究方向選擇尤為關(guān)鍵，他感嘆“押對了題”。
2000年6月，在湘雅醫(yī)院碩博連讀的雷光華正式畢業(yè)。主攻骨科的他，開始思考未來的科研之路。
1999年，我國正式進(jìn)入老齡化社會(huì)。隨著人口老齡化程度不斷加深，骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松等衰老性疾病的發(fā)病率逐步上升，但彼時(shí)無論是學(xué)術(shù)界，還是廣大民眾，對骨關(guān)節(jié)炎的重視程度和認(rèn)識(shí)深度都還非常不夠。
“此前骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制一直不清楚?！崩坠馊A介紹，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制之所以難以研究清楚，在于其發(fā)病涉及年齡、遺傳、肥胖、關(guān)節(jié)損傷、代謝異常等多種因素。不同患者的發(fā)病原因可能差異顯著，且病程緩慢，多則數(shù)十年，早期病理變化可能無癥狀，導(dǎo)致研究難以捕捉到起始關(guān)鍵事件。
同時(shí)，其研究模型有一定局限性，小鼠、大鼠等動(dòng)物模型的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、力學(xué)負(fù)荷和代謝與人類存在差異，實(shí)驗(yàn)成果難以完全轉(zhuǎn)化到人體；分子機(jī)制可能涉及多種細(xì)胞因子、酶和信號(hào)通路，相互作用復(fù)雜；治療反應(yīng)差異也大。這些異質(zhì)性在一定程度上會(huì)影響研究結(jié)果。
重重困難導(dǎo)致既往探索鮮有突破性成果，也讓一大批科學(xué)家望而卻步。
雷光華帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。 雷光華說，某種疾病的治療方法和藥物越多，就越說明學(xué)術(shù)界還沒搞清楚其發(fā)病機(jī)理，因?yàn)橹挥袡C(jī)理清楚了才能一招制“敵”。骨關(guān)節(jié)炎當(dāng)時(shí)就面臨這種情況。為此，他下定決心要揭示骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制：“找不到骨關(guān)節(jié)炎真正有效的干預(yù)靶點(diǎn)，研發(fā)多少新藥都會(huì)‘無功而返’，只有從根本上明確機(jī)理和靶點(diǎn)，才能真正讓患者受益?！?span style="display:none">8jt即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
如何更有效開展研究？雷光華發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)骨關(guān)節(jié)炎的主要研究特點(diǎn)是“散”。
“有些團(tuán)隊(duì)只做細(xì)胞、基因等基礎(chǔ)研究，有些團(tuán)隊(duì)只做臨床研究，有些團(tuán)隊(duì)則專注研發(fā)藥物和器械，整體看各方面都有布局，但各自為政難成體系，這樣的研究范式就骨科領(lǐng)域而言往往事倍功半?！崩坠馊A說。
基于此，雷光華團(tuán)隊(duì)確立了集“臨床研究-基礎(chǔ)研究-轉(zhuǎn)化研究”為一體、從大樣本人群研究出發(fā)的全新研究范式。“只專注一項(xiàng)‘單點(diǎn)爆破’，科技攻關(guān)的質(zhì)量和效果會(huì)大打折扣，只有系統(tǒng)性全鏈條式研究，才能讓好成果更快落地?！?span style="display:none">8jt即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
在數(shù)萬份糞便等樣本數(shù)據(jù)中找答案
系統(tǒng)研究一種疾病的危險(xiǎn)因素、自然轉(zhuǎn)歸乃至發(fā)病機(jī)理，必須建立自然人群隊(duì)列。也就是說，科學(xué)家們要持續(xù)多年“暗中觀察”一群普通人的日常生活細(xì)節(jié)和健康狀況，才能找出哪些習(xí)慣或因素更易致病，進(jìn)而破譯疾病密碼。
“大多醫(yī)學(xué)研究是研究已得病患者，但往往難弄清楚他們得病前經(jīng)歷了什么?！崩坠馊A說，只有長期隨訪自然人群隊(duì)列，廣泛收集相關(guān)樣本和數(shù)據(jù)，才能通過科學(xué)分析發(fā)現(xiàn)更有意義的現(xiàn)象和結(jié)果。
在哪里建立自然人群隊(duì)列？這個(gè)地方要有代表性，當(dāng)?shù)鼐用裨敢鈪⑴c、能長期堅(jiān)持并穩(wěn)定居住本地，這樣才能確保隨訪質(zhì)量。
湖南省湘西土家族苗族自治州龍山縣曾是國家級(jí)貧困縣，地勢北高南低、東陡西緩，武陵山脈橫亙?nèi)h，最高海拔超1736米，也是整個(gè)湘西州的最高海拔。
雷光華教授團(tuán)隊(duì)在湘西開展隨訪和健康科普活動(dòng)。 經(jīng)過大量調(diào)研，雷光華團(tuán)隊(duì)決定在龍山縣建立自然人群隊(duì)列?！斑@兼具科學(xué)性與公益性。建隊(duì)列之初當(dāng)?shù)亟煌ㄉ胁惶奖?，人口遷移率較低，能更好地進(jìn)行長時(shí)間隨訪，且當(dāng)?shù)厣铰范?，民眾患骨關(guān)節(jié)炎的可能性更大。當(dāng)時(shí)的貧困地區(qū)亟須優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源提供健康服務(wù)?！崩坠馊A說。
2013年，該團(tuán)隊(duì)正式在龍山縣建立“湘雅骨關(guān)節(jié)炎研究（XO Study）”大樣本自然人群隊(duì)列。
論文共同通訊作者曾超介紹，XO Study隊(duì)列納入了在龍山縣隨機(jī)抽樣的25個(gè)自然村的50歲及以上社區(qū)居民共4080人，擬連續(xù)隨訪20年，現(xiàn)已隨訪超10年。隊(duì)列系統(tǒng)收集了問卷、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、多關(guān)節(jié)多種類影像學(xué)等數(shù)據(jù)以及多種類生物樣本，并開展了微生物組、代謝組、全基因組等多組學(xué)檢測。
雷光華（前排最左）為湘西山區(qū)民眾做檢查。 “血液、尿液、唾液、糞便、牙菌斑等都要檢測，總共多達(dá)24個(gè)檢查項(xiàng)目，一般體檢項(xiàng)目都沒這么全，同時(shí)還給當(dāng)?shù)鼐用襁M(jìn)行健康科普。每次隨訪團(tuán)隊(duì)都超20人，兩輛體檢大巴車從長沙開進(jìn)湘西山區(qū)，一待就是兩個(gè)多月?！崩坠馊A說，這不僅需要大量人力、物力等，還要有堅(jiān)忍不拔的品質(zhì)才得以長期堅(jiān)持。
雷光華回憶，為避開農(nóng)忙季，隨訪一般在冬季開展，天氣嚴(yán)寒、缺少取暖設(shè)備就燒炭取暖，房間不夠、缺少被子就幾個(gè)人一起擠大通鋪，交通不便、車馬難行就肩挑手提搬運(yùn)設(shè)備，語言不通、交流不暢就主動(dòng)學(xué)習(xí)當(dāng)?shù)胤窖浴?span style="display:none">8jt即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
令他印象最深刻的是，有位老人腿腳不便，且山路崎嶇沒法走下山做檢查，X光機(jī)、超聲機(jī)、骨密度測定儀等相關(guān)醫(yī)療設(shè)備也難搬上山，湘雅醫(yī)院博士后李嘉添醫(yī)生索性背著老人下山檢查?！坝刑噙@樣的感人瞬間，團(tuán)隊(duì)成員在這樣的研究實(shí)踐中得到充分鍛煉?！崩坠馊A說。
李嘉添背著行動(dòng)不便的老人下山做檢查。 通過長期大量隨訪檢查，團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了大樣本多組學(xué)數(shù)據(jù)庫?！斑@是破譯骨關(guān)節(jié)炎的最關(guān)鍵密鑰?！崩坠馊A介紹，基于海量的人群數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)“揪出”骨關(guān)節(jié)炎的“真兇”，發(fā)現(xiàn)血液甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與骨關(guān)節(jié)炎及其嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)在該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)自主建立的獨(dú)立人群隊(duì)列“湘雅步行研究”中得到驗(yàn)證。
腸道“叛變”引發(fā)膝蓋衰老
GUDCA如何影響骨關(guān)節(jié)炎？
“我們逐步發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病且病程進(jìn)展快、病情嚴(yán)重的人群中，GUDCA水平要低一些?！崩坠馊A說，這讓團(tuán)隊(duì)非常振奮，“終于找到了突破口”。
雷光華和團(tuán)隊(duì)成員探討科學(xué)問題。本文圖片均由受訪者提供 緊接著，團(tuán)隊(duì)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，動(dòng)物在攝入GUDCA后，其骨關(guān)節(jié)炎得到一定緩解，這進(jìn)一步說明GUDCA對治骨關(guān)節(jié)炎有效。
深入研究后又獲“蛛絲馬跡”。原來，GUDCA和腸道有一定關(guān)聯(lián)，它可選擇性抑制腸道中的法尼醇X受體（FXR）。敲除這個(gè)受體后，腸道中的干細(xì)胞FXR會(huì)大量增殖，從而增加其分化成的L細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），最終使血清GLP-1水平升高。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者血液GLP-1水平會(huì)降低，且血液與滑液GLP-1水平正相關(guān)。研究人員將GLP-1受體抑制劑注射到關(guān)節(jié)腔，發(fā)現(xiàn)它可阻斷GUDCA對骨關(guān)節(jié)炎小鼠的治療作用?！耙簿褪钦f，GUDCA對骨關(guān)節(jié)炎的治療作用依賴于GLP-1受體，GLP-1受體激動(dòng)劑可延緩骨關(guān)節(jié)炎小鼠病情進(jìn)展。這也通過臨床樣本數(shù)據(jù)獲得驗(yàn)證?！崩坠馊A說。
為探索GUDCA發(fā)生變化的原因，團(tuán)隊(duì)通過宏基因組測序發(fā)現(xiàn)，自然人群隊(duì)列中骨關(guān)節(jié)炎患者腸道鮑氏梭菌相對豐度降低，多組學(xué)研究顯示鮑氏梭菌相對豐度與血液GUDCA水平正相關(guān)；補(bǔ)充鮑氏梭菌后，可升高GUDCA前體-UDCA和GLP-1水平，并延緩骨關(guān)節(jié)炎小鼠病情進(jìn)展。
至此，團(tuán)隊(duì)終于系統(tǒng)揭示了“腸道菌群–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關(guān)節(jié)軟骨軸”（即“腸-關(guān)節(jié)軸”）在骨關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮重要作用。
雷光華解釋說，這個(gè)過程好比腸道“叛變”后“暗殺”了“腸道保安”鮑氏梭菌。該菌減少后，它們生產(chǎn)的“關(guān)節(jié)維護(hù)費(fèi)”（GUDCA）斷供，一系列的連鎖反應(yīng)使得關(guān)節(jié)里的“維修工”（GLP-1）集體下崗，關(guān)節(jié)軟骨就會(huì)像沒人保養(yǎng)的輪胎，加速磨損裂開。
“隨訪收集的血液和糞便扮演了關(guān)鍵角色，是研究寶庫?！崩坠馊A不由得談起收集糞便的趣事，“有時(shí)候現(xiàn)場采集樣本時(shí)居民沒有便意，只能讓他們在第二天排便后將其掛在路邊的樹上，由團(tuán)隊(duì)成員次日天沒亮?xí)r上山取回。每次收取時(shí)，不明所以的田園犬還會(huì)爭搶掛在樹上的糞便樣本?！?span style="display:none">8jt即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
440年前的膽石癥藥有望成“關(guān)節(jié)救星”
骨關(guān)節(jié)炎的全新發(fā)病機(jī)制明晰后，接下來該如何有效地治療骨關(guān)節(jié)炎？團(tuán)隊(duì)通過“順藤摸瓜”獲重要發(fā)現(xiàn)。
既然GUDCA作為一種膽汁酸，其水平與骨關(guān)節(jié)炎及其嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，那么膽汁酸類藥物是否會(huì)對骨關(guān)節(jié)炎有效？基于該設(shè)想，團(tuán)隊(duì)深入研究發(fā)現(xiàn)，安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)GLP-1分泌、延緩小鼠骨關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展。這些研究獲得了臨床驗(yàn)證。
而UDCA作為一種治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物，早在上世紀(jì)就分別在日本、歐美和中國獲批上市。
“我們通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究初步驗(yàn)證了UDCA對骨關(guān)節(jié)炎的治療作用?！崩坠馊A說，這好比UDCA給骨關(guān)節(jié)炎失控的信號(hào)通路“踩剎車”，它能提供“關(guān)節(jié)維護(hù)費(fèi)”，“騙過”系統(tǒng)重啟關(guān)節(jié)維修保養(yǎng)。
然而，有了這個(gè)發(fā)現(xiàn)，并不意味著患者就可自行用這種藥治療骨關(guān)節(jié)炎了。
“老藥新用相對于全新藥物研發(fā)而言，成本更低、周期更短?！崩坠馊A表示，目前團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，在人群中進(jìn)一步驗(yàn)證UDCA對骨關(guān)節(jié)炎的療效。如果進(jìn)一步明確其功效，則可以改寫UDCA的藥物適用證，讓它真正成為骨關(guān)節(jié)炎“治本”藥物。
該成果在線發(fā)表后，Science同期發(fā)表評(píng)述文章。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授劉傳聚在評(píng)述文章中表示，歷史上骨關(guān)節(jié)炎研究主要集中在由機(jī)械壓力引起的軟骨退變，該成果提供的新證據(jù)凸顯代謝途徑在其發(fā)病機(jī)制中的作用，推進(jìn)了對骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的理解并開辟新的治療途徑。腸-關(guān)節(jié)軸新學(xué)說為其他關(guān)節(jié)疾病研究也帶來新的方向，為開發(fā)針對關(guān)節(jié)疾病生物治療產(chǎn)品提供了新思路。
雷光華表示，團(tuán)隊(duì)已建立了科學(xué)先進(jìn)的研究范式，擁有國內(nèi)骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域唯一穩(wěn)定長期隨訪、國際唯一擁有多種關(guān)鍵數(shù)據(jù)的自然人群隊(duì)列?！跋Ｍ磥碓趪蚁嚓P(guān)項(xiàng)目支持下，與國內(nèi)優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)合作，建立覆蓋全國多地區(qū)的超大型自然人群隊(duì)列，產(chǎn)出更多更有價(jià)值的研究成果，造福廣大骨關(guān)節(jié)炎患者?！?span style="display:none">8jt即熱新聞——關(guān)注每天科技社會(huì)生活新變化gihot.com
相關(guān)論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548
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