中新經(jīng)緯3月9日電 (王玉玲)“大家聽到這個結(jié)果之后，都在歡呼和相互擁抱?！碑?dāng)康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜回憶起宣布自主研發(fā)的依沃西單抗在頭對頭試驗中打敗K藥的那個瞬間時，仍難掩激動之情。
今年全國兩會期間，全國政協(xié)委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師趙宏分享了一條消息，“一家名不見經(jīng)傳的中國企業(yè)生產(chǎn)的新藥擊敗全世界最暢銷的抗癌藥?！?span style="display:none">xSA即熱新聞——關(guān)注每天科技社會生活新變化gihot.com
這家“名不見經(jīng)傳”的醫(yī)藥企業(yè)，就是康方生物。一款中國的原研藥物，如何從發(fā)現(xiàn)研究走向生產(chǎn)制造，再推向中國患者？近日，中新經(jīng)緯來到位于廣東省中山市的康方生物，了解一款藥物背后的故事。
頭對頭試驗如何“打敗”了K藥？
依沃西單抗是一款首創(chuàng)新藥，2024年5月在中國獲批。2022年末時，康方生物將依沃西單抗在指定區(qū)域的開發(fā)和商業(yè)化獨家許可權(quán)許可給合作伙伴――美國生物制藥公司Summit Therapeutics(下稱Summit)。
2025年2月，康方生物在學(xué)術(shù)期刊iScience上發(fā)表的文章介紹稱，依沃西單抗是一種四價雙特異性抗體，能夠同時靶向PD-1和VEGF兩個關(guān)鍵靶點。
依沃西單抗 受訪者供圖
與之相比，PD-1抑制劑K藥(帕博利珠單抗注射液)是“老前輩”，它是美國醫(yī)藥公司默沙東的核心抗腫瘤藥物，2014年9月在美國獲批上市。因多年作為全球最暢銷的藥物，而有著“全球藥王”之稱。2018年，K藥獲批中國上市。
所謂頭對頭試驗，是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對照進(jìn)行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。
根據(jù)HARMONi-2(一項關(guān)于依沃西單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的注冊性III期臨床研究)臨床研究，相比K藥，依沃西單抗中位無進(jìn)展生存期(從治療開始到疾病出現(xiàn)進(jìn)展或患者死亡的時間)為11.14個月，顯著高于K藥的5.8個月，并將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了49%。
亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達(dá)、病理類型以及是否伴有肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，依沃西單抗組療效均明顯優(yōu)于帕博利珠單抗組。
依沃西單抗“打敗”K藥的故事，醫(yī)藥圈知道得要早一些。
北京時間2024年5月30日23點左右，身在美國加州，準(zhǔn)備參加2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會的夏瑜獲得獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(IDMC)的最終結(jié)果通知――對比帕博利珠單抗取得顯著陽性。她第一時間與中國的管理團隊分享了這一信息，并立刻驅(qū)車趕往合作伙伴Summit的辦公室。“這是我們雙方一直在共同努力的事情，我想當(dāng)面分享這種喜悅。大家聽到這個結(jié)果之后，都在歡呼和相互擁抱?！毕蔫ふf。
同年9月，在2024世界肺癌大會(WCLC)上，HARMONi-2的主要研究者同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存公布了HARMONi-2研究成果數(shù)據(jù)。
“周彩存教授公布結(jié)果后，在場的肺癌領(lǐng)域很多專家站了起來，會場響起潮水般的掌聲，對依沃西單抗的成果表示敬意和祝賀。”夏瑜回憶說道：“當(dāng)時有多個跨國醫(yī)藥企業(yè)的相關(guān)負(fù)責(zé)人過來說，真的后悔，沒有Summit下手快。”
當(dāng)被問及為什么會選擇與K藥進(jìn)行頭對頭試驗時，夏瑜告訴中新經(jīng)緯，一方面和K藥單藥的頭對頭臨床試驗是比較兩個藥物真實療效最有說服力的方式，另一方面K藥是一線PD-L1表達(dá)陽性非小細(xì)胞肺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。
“無論是從患者受益的臨床療效，還是企業(yè)發(fā)展的商業(yè)價值來看，挑戰(zhàn)帕博利珠單抗并戰(zhàn)而勝之，都是非常有意義的事情。事實上，全球這個領(lǐng)域所有的科學(xué)家，包括默沙東本身，都期望可以突破帕博利珠單抗的療效天花板，到今天為止，依沃西單抗成為第一個在III期頭對頭臨床試驗中獲得了成功的藥物。”夏瑜說道
2025年2月25日，美國有線電視新聞網(wǎng)(CNN)報道稱，“中國DeepSeek以令人難以置信的價格帶來了意想不到的創(chuàng)新，震驚了世界。這種顛覆性趨勢并不局限于大型科技公司，它在制藥行業(yè)悄然發(fā)生。”
CNN將康方生物依沃西單抗稱之為是中國醫(yī)藥行業(yè)的“DeepSeek時刻”。而在夏瑜看來，這是整個中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的里程碑時刻和標(biāo)志性的事件。
她告訴中新經(jīng)緯，依沃西單抗的創(chuàng)新成果，在某種程度上反映出中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)過去十多年的發(fā)展是高質(zhì)量、高水平的，對于全球病人來說，他們有望迎來一種更高效的、去化療的治療方案，獲得更長的無進(jìn)展生存期和更好的生活質(zhì)量。
“這是一種新的希望?！毕蔫ふf道。
從價格來看，依沃西單抗單支價格顯著低于K藥，但二者使用量有所不同。據(jù)河北省醫(yī)用藥品器械集中采購中心，K藥在中國的掛網(wǎng)價格為17918元/支(規(guī)格：100mg/4ml)。而依沃西單抗的掛網(wǎng)價格為736元/支(規(guī)格：100mg/10ml)。
研發(fā)近十年，難點在哪？
在制藥行業(yè)，有著“雙十定律”，即一款創(chuàng)新藥從啟動研發(fā)到上市，平均成本超過10億美元，研發(fā)時間超過10年。同時又面臨反摩爾定律，每過十年，投入相等資金能夠產(chǎn)生的新藥數(shù)量減半。
康方生物單抗及生物分析總監(jiān)龐醒華告訴中新經(jīng)緯，依沃西單抗項目在2015年左右立項，從研發(fā)到最后上市需要歷經(jīng)多達(dá)上百道流程。
“一款藥物的研發(fā)，需要克服的問題很多，也有很高的失敗率，我們從最開始就定下要做全球最佳，所以在靶點發(fā)現(xiàn)時就會跟全球最好的產(chǎn)品對比，中間需要解決結(jié)構(gòu)改造、抗體表達(dá)等的問題，經(jīng)歷過無數(shù)次的實驗。”龐醒華說道。
康方生物實驗室 中新經(jīng)緯王玉玲攝
此外，龐醒華告訴中新經(jīng)緯，康方生物打造了探索平臺(ACE Platform)，能夠一體化覆蓋藥物研發(fā)從靶點驗證到GMP生產(chǎn)，從而提高研發(fā)效率。
值得注意的是，早在1960年，美國紐約羅斯威爾公園紀(jì)念研究所的Nisonoff及其合作者首次提出了雙特異性抗體的原始概念，但直到2009年，全球第一款雙抗藥物，卡妥索單抗才問世于歐洲，中間歷經(jīng)近50年，其中的主要難點之一，就是如何解決CMC(化學(xué)、制造和開發(fā))工藝，制備高效穩(wěn)定的雙抗藥物。
康方生物細(xì)胞株開發(fā)科學(xué)家龍川告訴中新經(jīng)緯，與單克隆抗體相比，雙抗在構(gòu)建時要將能結(jié)合兩種抗原的抗體結(jié)構(gòu)融合在單一抗體結(jié)構(gòu)之中，這使得雙抗藥物的開發(fā)復(fù)雜性和技術(shù)壁壘大大提高，第一是雙抗高分子量導(dǎo)致的細(xì)胞低表達(dá)，第二是抗體結(jié)構(gòu)引起的工藝開發(fā)難題，第三是雙抗產(chǎn)物缺乏穩(wěn)定性，也帶來了更高的開發(fā)成本，甚至是單克隆抗體的十倍。
為解決成藥問題，龐醒華介紹稱，康方生物在2012年啟動了雙特異性抗體平臺TETRABODY的技術(shù)開發(fā)，通過優(yōu)化構(gòu)建格式及連接順序來克服雙抗低表達(dá)水平等。
2012年康方生物剛成立就加入的龐醒華，是公司的12號員工。他還記得，當(dāng)時是康方生物的首席科學(xué)官李百勇通過電話親自進(jìn)行面試，他們進(jìn)行三次通話后，龐醒華決定放棄杭州的工作，來到中山加入康方生物。
“其實當(dāng)時給我的待遇比起杭州算不上特別好，我來到中山還需要自己租房，但對我來說，這是一份很有挑戰(zhàn)性的工作。那時我也在做抗體發(fā)現(xiàn)的工作，但主要是在快速診斷領(lǐng)域，而非抗體新藥，我加入康方也是因為跟創(chuàng)始團隊有著一樣的想法，那就是不能總是跟隨在別人(外國醫(yī)藥企業(yè))后邊?！饼嬓讶A說。
據(jù)龐醒華回憶，當(dāng)時康方生物僅有10余人，全部人員在租來的不到一百平方米的實驗室內(nèi)工作。為了支撐企業(yè)發(fā)展，康方生物一邊布局研發(fā)管線與技術(shù)平臺，一邊給其他醫(yī)藥企業(yè)做CRO(合同服務(wù)外包)工作。
“很多制藥行業(yè)的同行現(xiàn)在都很羨慕我，很多人在從業(yè)期間都無法伴隨一款藥物上市，而我們短短十余年時間見證了6款新藥的獲批上市，包括卡度尼利單抗和依沃西單抗這兩款全球最佳。”龐醒華說道。
在依沃西單抗立項后的2018年，同樣成立于2012年，由幾位歸國科學(xué)家創(chuàng)立的君實生物做出了中國第一款PD-1單抗藥物特瑞普利單抗(商品名：拓益)，成為中國腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑，也掀起了開發(fā)熱潮，中國的醫(yī)藥企業(yè)紛紛布局PD-1單抗。
彼時，康方生物也有PD-1單抗在研，而依沃西單抗正處于臨床前階段，距離上市還有很長的征程。綜合競爭優(yōu)勢和發(fā)展趨勢，康方生物決定將主要精力聚焦在卡度尼利單抗和依沃西單抗這兩款雙特異性抗體上面。夏瑜稱，這兩款新藥的開發(fā)，彼時也曾遭遇投資人的懷疑。
最核心的疑問是：國外大公司都沒有研發(fā)，卡度尼利單抗和依沃西單抗的優(yōu)勢能否做出來？雙抗藥物和2個單靶點藥物聯(lián)用相比，如何實現(xiàn)“協(xié)同”作用，實現(xiàn)增效減毒？
“到現(xiàn)在，卡度尼利單抗和依沃西單抗已經(jīng)獲批上市，進(jìn)入了醫(yī)保。我們已經(jīng)用扎扎實實的臨床研究數(shù)據(jù)予以了有力地解答。之所以堅持這條道路，我認(rèn)為是科學(xué)家和創(chuàng)業(yè)者堅定的信念和自信，對技術(shù)的鉆研和領(lǐng)悟。我們相信自己有能力解決一系列研究開發(fā)中的問題，外界的疑惑不會影響到我們。”夏瑜說道。
(更多報道線索，請聯(lián)系本文作者王玉玲：wangyuling@chinanews.com.cn)(中新經(jīng)緯APP)
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責(zé)任編輯：魏薇 李中元
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