人類的大腦是自然界最復(fù)雜的“超級(jí)計(jì)算機(jī)”，蘊(yùn)含著語(yǔ)言、記憶、情感等高級(jí)功能的奧秘。我們的大腦是如何運(yùn)作的？跟大腦有關(guān)的疾病能不能預(yù)防、如何救治？解密大腦，是生命科學(xué)研究的焦點(diǎn)領(lǐng)域。而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（獼猴）的大腦在結(jié)構(gòu)與功能上與人類大腦更為相似，是幫助我們理解人類大腦的理想模型。如果能精準(zhǔn)觀測(cè)或操縱非人靈長(zhǎng)類大腦中特定細(xì)胞的活動(dòng)，我們或許就能揭開(kāi)人類大腦的奧秘。近年來(lái)，我國(guó)在腦研究方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，逐漸走向世界科技發(fā)展前列。本期，我們邀請(qǐng)中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心的科學(xué)家們，為大家解讀揭秘大腦的最新研究成果。
新技術(shù)——成為理解靈長(zhǎng)類大腦的鑰匙
□ 劉真 李靈
大腦就像一個(gè)龐大而精密的“工廠”，由數(shù)百種不同類型的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞組成，它們?nèi)缤S里的不同“工人”，在信息處理、信號(hào)傳遞、支持保護(hù)等方面扮演著獨(dú)特的角色。比如，興奮性神經(jīng)元就像“信號(hào)發(fā)送員”，負(fù)責(zé)將信息從一個(gè)腦區(qū)傳遞到另一個(gè)腦區(qū)；抑制性神經(jīng)元?jiǎng)t如同“信號(hào)調(diào)節(jié)器”，控制著神經(jīng)信號(hào)的強(qiáng)度和范圍，防止大腦“過(guò)度興奮”；而膠質(zhì)細(xì)胞就像“后勤保障團(tuán)隊(duì)”，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)、清除代謝廢物，并構(gòu)成保護(hù)屏障。只有深入研究大腦中各種細(xì)胞類型的特性和功能，我們才能真正理解大腦的復(fù)雜功能。
在神經(jīng)科學(xué)研究的歷史長(zhǎng)河中，小鼠一直是科學(xué)家們的“得力助手”——科學(xué)家們可以輕松構(gòu)建各種“基因定制”的小鼠模型，通過(guò)特定基因的表達(dá)來(lái)標(biāo)記和操控小鼠大腦中特定類型的神經(jīng)細(xì)胞，這讓我們對(duì)大腦的基本功能有了很多認(rèn)識(shí)。
然而，當(dāng)研究對(duì)象轉(zhuǎn)向靈長(zhǎng)類動(dòng)物時(shí)，科學(xué)家們遇到了巨大阻礙。靈長(zhǎng)類動(dòng)物的繁殖周期長(zhǎng)，培育轉(zhuǎn)基因靈長(zhǎng)類模型需要耗費(fèi)大量時(shí)間和精力，而且技術(shù)難度極高。以獼猴為例，它們從出生到性成熟需要4～5年，想要通過(guò)傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因方法構(gòu)建一個(gè)穩(wěn)定的用來(lái)進(jìn)行特定細(xì)胞類型標(biāo)記的獼猴模型，往往需要很多年，這顯然無(wú)法滿足科學(xué)研究的需求。因此，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，靈長(zhǎng)類腦科學(xué)研究因?yàn)槿狈τ行У募?xì)胞特異性靶向工具，進(jìn)展緩慢。
因此，開(kāi)發(fā)一種不依賴轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，又能精準(zhǔn)靶向靈長(zhǎng)類特定細(xì)胞類型的技術(shù)方法，成為該領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵難題。
為解決這一關(guān)鍵難題，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱“腦智卓越中心”）的科研人員對(duì)靈長(zhǎng)類大腦進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序和ATAC測(cè)序，結(jié)合在體功能篩選與鑒定，找到了與特定細(xì)胞類型相關(guān)的“增強(qiáng)子”——基因組中調(diào)控基因表達(dá)的“開(kāi)關(guān)”，能在特定的細(xì)胞類型中啟動(dòng)基因的表達(dá)。
利用這些增強(qiáng)子，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了112種AAV（腺相關(guān)病毒）載體，這些載體就像“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，能夠攜帶熒光標(biāo)記或功能蛋白，特異性地感染靈長(zhǎng)類大腦中的特定細(xì)胞類型。
這項(xiàng)技術(shù)的突破讓科學(xué)家們?cè)陟`長(zhǎng)類大腦研究中實(shí)現(xiàn)了從“模糊觀察”到“精準(zhǔn)定位”的跨越，首次系統(tǒng)填補(bǔ)了靈長(zhǎng)類神經(jīng)環(huán)路研究中細(xì)胞特異性標(biāo)記技術(shù)的空缺，突破了傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因模型的依賴限制，為靈長(zhǎng)類大腦細(xì)胞特異性研究提供了完整且強(qiáng)大的工具庫(kù)。
通過(guò)這些細(xì)胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們能夠更深入地了解靈長(zhǎng)類大腦中信息處理的機(jī)制，例如神經(jīng)元之間的連接方式、信號(hào)傳遞的模式等，去了解這個(gè)“大腦工廠”每個(gè)崗位工人的具體職責(zé)以及他們溝通工作的方式。
這些數(shù)據(jù)也同樣可以被用來(lái)改進(jìn)人工智能算法，使機(jī)器能夠更高效地處理信息和學(xué)習(xí)。研究人員可以模仿細(xì)胞類型特異性觀測(cè)結(jié)果，設(shè)計(jì)出更接近大腦工作方式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，提高人工智能在復(fù)雜任務(wù)中的表現(xiàn)。除此之外，許多腦疾病的發(fā)生都與特定細(xì)胞類型的功能異常有關(guān)，有了這些細(xì)胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們可以在靈長(zhǎng)類模型中通過(guò)AAV載體將功能蛋白精準(zhǔn)遞送到特定細(xì)胞中，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腦疾病的精準(zhǔn)靶向治療。
（作者分別系中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；博士研究生）
新成果——繪制靈長(zhǎng)類大腦中的神秘結(jié)構(gòu)
□ 沈志明 張瑞怡
在人類大腦深處，隱藏著一個(gè)薄如紙片的神秘結(jié)構(gòu)——屏狀核。這個(gè)被譽(yù)為“大腦指揮中心”的區(qū)域，與大腦皮層的幾乎所有區(qū)域以及多個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)都有著密切的連接，形成了一個(gè)復(fù)雜而精密的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)樞紐。
正是因?yàn)檫@種獨(dú)特的解剖位置和廣泛的連接模式，屏狀核被認(rèn)為在大腦的整體協(xié)調(diào)和信息整合中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
屏狀核一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最為神秘和引人關(guān)注的研究對(duì)象之一。2005年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主弗朗西斯·克里克和克里斯托夫·科赫提出，屏狀核可能是意識(shí)產(chǎn)生的關(guān)鍵腦區(qū)。這一理論將屏狀核推向了神經(jīng)科學(xué)研究的前沿，使其成為理解意識(shí)本質(zhì)的重要窗口。
近日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、華大生命科學(xué)研究院、法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究院干細(xì)胞與腦研究所、臨港實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、騰訊生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)聯(lián)合在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了關(guān)于獼猴屏狀核的重磅研究成果，首次繪制出迄今為止最為詳細(xì)和全面的非人靈長(zhǎng)類屏狀核單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，為破解意識(shí)之謎提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。
腦智卓越中心的科學(xué)家們通過(guò)采用最先進(jìn)的單核RNA測(cè)序技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，對(duì)227750個(gè)獼猴屏狀核細(xì)胞進(jìn)行了深度分析，成功識(shí)別出48種轉(zhuǎn)錄組定義的細(xì)胞類型。
研究發(fā)現(xiàn)，獼猴屏狀核被組織成四個(gè)功能性區(qū)域，每個(gè)區(qū)域都具有獨(dú)特的細(xì)胞類型組成和連接偏好。這種模塊化的組織結(jié)構(gòu)，為理解屏狀核如何協(xié)調(diào)不同腦區(qū)的活動(dòng)提供了重要線索。更重要的是，研究識(shí)別出了靈長(zhǎng)類特有的細(xì)胞亞型，揭示了屏狀核在進(jìn)化過(guò)程中的重要擴(kuò)展和特化。
這項(xiàng)研究對(duì)腦功能理解產(chǎn)生的影響是多方面的。首先，它為意識(shí)研究提供了堅(jiān)實(shí)的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)。通過(guò)詳細(xì)描繪屏狀核的細(xì)胞組成和連接模式，研究者們現(xiàn)在可以更精確地測(cè)試和驗(yàn)證關(guān)于意識(shí)產(chǎn)生機(jī)制的各種理論假說(shuō)。其次，研究結(jié)果揭示了屏狀核在感覺(jué)整合、注意調(diào)節(jié)和記憶處理等多個(gè)認(rèn)知功能中的重要作用。屏狀核的不同區(qū)域與特定的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)形成了專門化的連接回路，這為理解復(fù)雜認(rèn)知功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)提供了新的視角。
這項(xiàng)研究也有很重要的應(yīng)用價(jià)值。在醫(yī)療健康領(lǐng)域，基于屏狀核圖譜的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法有望為意識(shí)障礙患者的診斷和治療帶來(lái)重要改變。通過(guò)精確調(diào)控屏狀核的活動(dòng)，未來(lái)可能實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦整體狀態(tài)的有效調(diào)節(jié)，為抑郁癥患者調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)提供新的可能的技術(shù)途徑。此外，這項(xiàng)研究還為教育和認(rèn)知增強(qiáng)領(lǐng)域提供了新的科學(xué)基礎(chǔ)。通過(guò)深入了解屏狀核在注意力、記憶整合和抽象思維中的作用機(jī)制，未來(lái)可能開(kāi)發(fā)出更有效的學(xué)習(xí)和認(rèn)知訓(xùn)練方法，提高人們的學(xué)習(xí)效率和思維能力。
隨著這項(xiàng)研究的發(fā)表，屏狀核研究進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代?；谶@一詳細(xì)的細(xì)胞圖譜和連接模式，未來(lái)的研究將更精準(zhǔn)地探索屏狀核在各種生理和病理?xiàng)l件下的功能變化，為最終解開(kāi)意識(shí)之謎奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
（作者分別系中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；助理工程師）
新圖譜——探索靈長(zhǎng)類智慧的奧秘
□ 嚴(yán)軍 王彥智
前額葉是大腦里的“控制中心”，它掌管著我們?nèi)粘Ｉ钪械母呒?jí)認(rèn)知功能，比如記憶、注意、決策和行為控制?？茖W(xué)家一直在尋找問(wèn)題的答案：這些復(fù)雜的認(rèn)知功能，是如何通過(guò)大腦神經(jīng)元之間的精密連接來(lái)實(shí)現(xiàn)的？
在眾多研究對(duì)象中，獼猴被認(rèn)為是接近人類的理想動(dòng)物模型。腦智卓越中心研究人員選用了成年獼猴作為研究對(duì)象，在獼猴大腦的前額葉中，選取了19個(gè)不同區(qū)域，將帶有熒光標(biāo)記的病毒注射到目標(biāo)區(qū)域，讓神經(jīng)元發(fā)光，便于之后進(jìn)行成像。這種方法能讓科學(xué)家追蹤每一根神經(jīng)纖維的走向，就像給高速公路的每一條路線都裝上了導(dǎo)航燈。
然而，用高分辨率的成像技術(shù)產(chǎn)生的獼猴全腦成像數(shù)據(jù)體量巨大，單個(gè)獼猴腦數(shù)據(jù)甚至已經(jīng)接近PB（1000TB）量級(jí)，相當(dāng)于10萬(wàn)部高清電影。如何在如此巨大的數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確、高效地重構(gòu)出大量單神經(jīng)元投射譜，是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。研究人員開(kāi)發(fā)了名為Gapr的大規(guī)模單神經(jīng)元重構(gòu)系統(tǒng)，結(jié)合AI全自動(dòng)重構(gòu)和多人同時(shí)參與的協(xié)同校對(duì)，大幅提升神經(jīng)元重構(gòu)的效率。最終，研究人員完成了2231個(gè)獼猴前額葉神經(jīng)元的完整投射圖譜。
根據(jù)這些神經(jīng)元的投射路徑，研究人員將它們劃分為32種類型。每種類型的神經(jīng)元，像是不同專業(yè)的“信息快遞員”，會(huì)把信號(hào)發(fā)送到大腦中的不同“目的地”，分別負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制、感覺(jué)處理、情緒調(diào)節(jié)和記憶形成等多種功能。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，前額葉神經(jīng)元之間并非隨意連接，而是組成了清晰的模塊化網(wǎng)絡(luò)，如精心構(gòu)造的“電路板”。前額葉不同區(qū)域的神經(jīng)元，其“起點(diǎn)”（胞體位置）與“終點(diǎn)”（投射靶區(qū)）之間存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，而同一區(qū)域里又包含了投往不同“終點(diǎn)”的神經(jīng)元，由此形成一個(gè)復(fù)雜的線路圖。
最后，通過(guò)與小鼠前額葉單神經(jīng)元投射譜進(jìn)行比較，研究人員有了驚人的發(fā)現(xiàn)：具有更復(fù)雜功能的獼猴前額葉，在單個(gè)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)上卻顯得更為簡(jiǎn)單。與小鼠相比，獼猴神經(jīng)元的軸突雖然主干更長(zhǎng)，但分支更少，神經(jīng)末梢也相對(duì)更小。尤其是在獼猴前額葉的一些下游腦區(qū)，研究人員發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類動(dòng)物特有的“斑塊狀”的神經(jīng)末梢聚集區(qū)。這些都明確表明，靈長(zhǎng)類神經(jīng)元具有更加專一、精細(xì)的調(diào)控功能。這種更簡(jiǎn)潔但精準(zhǔn)的連接方式，可能與靈長(zhǎng)類動(dòng)物能發(fā)展出更為復(fù)雜的認(rèn)知功能密切相關(guān)。這也是科學(xué)家首次在單個(gè)神經(jīng)元水平上，發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類特有的神經(jīng)連接特征。
這項(xiàng)研究首次以單神經(jīng)元分辨率，全面描繪了獼猴前額葉皮層與全腦之間的連接圖譜，讓我們得以看清大腦中信息傳輸?shù)?ldquo;精密線路圖”。
同時(shí)，也能夠?yàn)槟X疾病研究帶來(lái)重要啟發(fā)。像精神分裂癥、抑郁癥、帕金森病等，常常涉及前額葉與其他腦區(qū)的異常連接。這些研究能夠啟示我們將疾病對(duì)應(yīng)到特定的神經(jīng)元投射通路，幫助發(fā)現(xiàn)腦疾病的具體機(jī)制，并為開(kāi)發(fā)更精確的干預(yù)手段提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面，這份“大腦地圖”也為識(shí)別疾病中的神經(jīng)通路提供了新的思路。這些發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)更加有效的診斷與干預(yù)。
此外，我們對(duì)獼猴前額葉單神經(jīng)元連接圖譜的研究，還能夠?yàn)槿斯ぶ悄艿脑O(shè)計(jì)帶來(lái)靈感，或許能讓人工智能對(duì)信息的處理更像“人腦”在思考，有望推動(dòng)更加高效、更具認(rèn)知能力的AI系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)。
（作者分別系中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；博士研究生）
人類的大腦是自然界最復(fù)雜的“超級(jí)計(jì)算機(jī)”，蘊(yùn)含著語(yǔ)言、記憶、情感等高級(jí)功能的奧秘。我們的大腦是如何運(yùn)作的？跟大腦有關(guān)的疾病能不能預(yù)防、如何救治？解密大腦，是生命科學(xué)研究的焦點(diǎn)領(lǐng)域。而非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（獼猴）的大腦在結(jié)構(gòu)與功能上與人類大腦更為相似，是幫助我們理解人類大腦的理想模型。如果能精準(zhǔn)觀測(cè)或操縱非人靈長(zhǎng)類大腦中特定細(xì)胞的活動(dòng)，我們或許就能揭開(kāi)人類大腦的奧秘。近年來(lái)，我國(guó)在腦研究方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，逐漸走向世界科技發(fā)展前列。本期，我們邀請(qǐng)中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心的科學(xué)家們，為大家解讀揭秘大腦的最新研究成果。
新技術(shù)——成為理解靈長(zhǎng)類大腦的鑰匙
□ 劉真 李靈
大腦就像一個(gè)龐大而精密的“工廠”，由數(shù)百種不同類型的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞組成，它們?nèi)缤S里的不同“工人”，在信息處理、信號(hào)傳遞、支持保護(hù)等方面扮演著獨(dú)特的角色。比如，興奮性神經(jīng)元就像“信號(hào)發(fā)送員”，負(fù)責(zé)將信息從一個(gè)腦區(qū)傳遞到另一個(gè)腦區(qū)；抑制性神經(jīng)元?jiǎng)t如同“信號(hào)調(diào)節(jié)器”，控制著神經(jīng)信號(hào)的強(qiáng)度和范圍，防止大腦“過(guò)度興奮”；而膠質(zhì)細(xì)胞就像“后勤保障團(tuán)隊(duì)”，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)、清除代謝廢物，并構(gòu)成保護(hù)屏障。只有深入研究大腦中各種細(xì)胞類型的特性和功能，我們才能真正理解大腦的復(fù)雜功能。
在神經(jīng)科學(xué)研究的歷史長(zhǎng)河中，小鼠一直是科學(xué)家們的“得力助手”——科學(xué)家們可以輕松構(gòu)建各種“基因定制”的小鼠模型，通過(guò)特定基因的表達(dá)來(lái)標(biāo)記和操控小鼠大腦中特定類型的神經(jīng)細(xì)胞，這讓我們對(duì)大腦的基本功能有了很多認(rèn)識(shí)。
然而，當(dāng)研究對(duì)象轉(zhuǎn)向靈長(zhǎng)類動(dòng)物時(shí)，科學(xué)家們遇到了巨大阻礙。靈長(zhǎng)類動(dòng)物的繁殖周期長(zhǎng)，培育轉(zhuǎn)基因靈長(zhǎng)類模型需要耗費(fèi)大量時(shí)間和精力，而且技術(shù)難度極高。以獼猴為例，它們從出生到性成熟需要4～5年，想要通過(guò)傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因方法構(gòu)建一個(gè)穩(wěn)定的用來(lái)進(jìn)行特定細(xì)胞類型標(biāo)記的獼猴模型，往往需要很多年，這顯然無(wú)法滿足科學(xué)研究的需求。因此，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，靈長(zhǎng)類腦科學(xué)研究因?yàn)槿狈τ行У募?xì)胞特異性靶向工具，進(jìn)展緩慢。
因此，開(kāi)發(fā)一種不依賴轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，又能精準(zhǔn)靶向靈長(zhǎng)類特定細(xì)胞類型的技術(shù)方法，成為該領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵難題。
為解決這一關(guān)鍵難題，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱“腦智卓越中心”）的科研人員對(duì)靈長(zhǎng)類大腦進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序和ATAC測(cè)序，結(jié)合在體功能篩選與鑒定，找到了與特定細(xì)胞類型相關(guān)的“增強(qiáng)子”——基因組中調(diào)控基因表達(dá)的“開(kāi)關(guān)”，能在特定的細(xì)胞類型中啟動(dòng)基因的表達(dá)。
利用這些增強(qiáng)子，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了112種AAV（腺相關(guān)病毒）載體，這些載體就像“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，能夠攜帶熒光標(biāo)記或功能蛋白，特異性地感染靈長(zhǎng)類大腦中的特定細(xì)胞類型。
這項(xiàng)技術(shù)的突破讓科學(xué)家們?cè)陟`長(zhǎng)類大腦研究中實(shí)現(xiàn)了從“模糊觀察”到“精準(zhǔn)定位”的跨越，首次系統(tǒng)填補(bǔ)了靈長(zhǎng)類神經(jīng)環(huán)路研究中細(xì)胞特異性標(biāo)記技術(shù)的空缺，突破了傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因模型的依賴限制，為靈長(zhǎng)類大腦細(xì)胞特異性研究提供了完整且強(qiáng)大的工具庫(kù)。
通過(guò)這些細(xì)胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們能夠更深入地了解靈長(zhǎng)類大腦中信息處理的機(jī)制，例如神經(jīng)元之間的連接方式、信號(hào)傳遞的模式等，去了解這個(gè)“大腦工廠”每個(gè)崗位工人的具體職責(zé)以及他們溝通工作的方式。
這些數(shù)據(jù)也同樣可以被用來(lái)改進(jìn)人工智能算法，使機(jī)器能夠更高效地處理信息和學(xué)習(xí)。研究人員可以模仿細(xì)胞類型特異性觀測(cè)結(jié)果，設(shè)計(jì)出更接近大腦工作方式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，提高人工智能在復(fù)雜任務(wù)中的表現(xiàn)。除此之外，許多腦疾病的發(fā)生都與特定細(xì)胞類型的功能異常有關(guān)，有了這些細(xì)胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們可以在靈長(zhǎng)類模型中通過(guò)AAV載體將功能蛋白精準(zhǔn)遞送到特定細(xì)胞中，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腦疾病的精準(zhǔn)靶向治療。
（作者分別系中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；博士研究生）
新成果——繪制靈長(zhǎng)類大腦中的神秘結(jié)構(gòu)
□ 沈志明 張瑞怡
在人類大腦深處，隱藏著一個(gè)薄如紙片的神秘結(jié)構(gòu)——屏狀核。這個(gè)被譽(yù)為“大腦指揮中心”的區(qū)域，與大腦皮層的幾乎所有區(qū)域以及多個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)都有著密切的連接，形成了一個(gè)復(fù)雜而精密的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)樞紐。
正是因?yàn)檫@種獨(dú)特的解剖位置和廣泛的連接模式，屏狀核被認(rèn)為在大腦的整體協(xié)調(diào)和信息整合中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
屏狀核一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最為神秘和引人關(guān)注的研究對(duì)象之一。2005年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主弗朗西斯·克里克和克里斯托夫·科赫提出，屏狀核可能是意識(shí)產(chǎn)生的關(guān)鍵腦區(qū)。這一理論將屏狀核推向了神經(jīng)科學(xué)研究的前沿，使其成為理解意識(shí)本質(zhì)的重要窗口。
近日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、華大生命科學(xué)研究院、法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究院干細(xì)胞與腦研究所、臨港實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、騰訊生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)室等機(jī)構(gòu)聯(lián)合在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了關(guān)于獼猴屏狀核的重磅研究成果，首次繪制出迄今為止最為詳細(xì)和全面的非人靈長(zhǎng)類屏狀核單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，為破解意識(shí)之謎提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。
腦智卓越中心的科學(xué)家們通過(guò)采用最先進(jìn)的單核RNA測(cè)序技術(shù)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，對(duì)227750個(gè)獼猴屏狀核細(xì)胞進(jìn)行了深度分析，成功識(shí)別出48種轉(zhuǎn)錄組定義的細(xì)胞類型。
研究發(fā)現(xiàn)，獼猴屏狀核被組織成四個(gè)功能性區(qū)域，每個(gè)區(qū)域都具有獨(dú)特的細(xì)胞類型組成和連接偏好。這種模塊化的組織結(jié)構(gòu)，為理解屏狀核如何協(xié)調(diào)不同腦區(qū)的活動(dòng)提供了重要線索。更重要的是，研究識(shí)別出了靈長(zhǎng)類特有的細(xì)胞亞型，揭示了屏狀核在進(jìn)化過(guò)程中的重要擴(kuò)展和特化。
這項(xiàng)研究對(duì)腦功能理解產(chǎn)生的影響是多方面的。首先，它為意識(shí)研究提供了堅(jiān)實(shí)的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)。通過(guò)詳細(xì)描繪屏狀核的細(xì)胞組成和連接模式，研究者們現(xiàn)在可以更精確地測(cè)試和驗(yàn)證關(guān)于意識(shí)產(chǎn)生機(jī)制的各種理論假說(shuō)。其次，研究結(jié)果揭示了屏狀核在感覺(jué)整合、注意調(diào)節(jié)和記憶處理等多個(gè)認(rèn)知功能中的重要作用。屏狀核的不同區(qū)域與特定的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)形成了專門化的連接回路，這為理解復(fù)雜認(rèn)知功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)提供了新的視角。
這項(xiàng)研究也有很重要的應(yīng)用價(jià)值。在醫(yī)療健康領(lǐng)域，基于屏狀核圖譜的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法有望為意識(shí)障礙患者的診斷和治療帶來(lái)重要改變。通過(guò)精確調(diào)控屏狀核的活動(dòng)，未來(lái)可能實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦整體狀態(tài)的有效調(diào)節(jié)，為抑郁癥患者調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)提供新的可能的技術(shù)途徑。此外，這項(xiàng)研究還為教育和認(rèn)知增強(qiáng)領(lǐng)域提供了新的科學(xué)基礎(chǔ)。通過(guò)深入了解屏狀核在注意力、記憶整合和抽象思維中的作用機(jī)制，未來(lái)可能開(kāi)發(fā)出更有效的學(xué)習(xí)和認(rèn)知訓(xùn)練方法，提高人們的學(xué)習(xí)效率和思維能力。
隨著這項(xiàng)研究的發(fā)表，屏狀核研究進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代?；谶@一詳細(xì)的細(xì)胞圖譜和連接模式，未來(lái)的研究將更精準(zhǔn)地探索屏狀核在各種生理和病理?xiàng)l件下的功能變化，為最終解開(kāi)意識(shí)之謎奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
（作者分別系中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；助理工程師）
新圖譜——探索靈長(zhǎng)類智慧的奧秘
□ 嚴(yán)軍 王彥智
前額葉是大腦里的“控制中心”，它掌管著我們?nèi)粘Ｉ钪械母呒?jí)認(rèn)知功能，比如記憶、注意、決策和行為控制?？茖W(xué)家一直在尋找問(wèn)題的答案：這些復(fù)雜的認(rèn)知功能，是如何通過(guò)大腦神經(jīng)元之間的精密連接來(lái)實(shí)現(xiàn)的？
在眾多研究對(duì)象中，獼猴被認(rèn)為是接近人類的理想動(dòng)物模型。腦智卓越中心研究人員選用了成年獼猴作為研究對(duì)象，在獼猴大腦的前額葉中，選取了19個(gè)不同區(qū)域，將帶有熒光標(biāo)記的病毒注射到目標(biāo)區(qū)域，讓神經(jīng)元發(fā)光，便于之后進(jìn)行成像。這種方法能讓科學(xué)家追蹤每一根神經(jīng)纖維的走向，就像給高速公路的每一條路線都裝上了導(dǎo)航燈。
然而，用高分辨率的成像技術(shù)產(chǎn)生的獼猴全腦成像數(shù)據(jù)體量巨大，單個(gè)獼猴腦數(shù)據(jù)甚至已經(jīng)接近PB（1000TB）量級(jí)，相當(dāng)于10萬(wàn)部高清電影。如何在如此巨大的數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確、高效地重構(gòu)出大量單神經(jīng)元投射譜，是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。研究人員開(kāi)發(fā)了名為Gapr的大規(guī)模單神經(jīng)元重構(gòu)系統(tǒng)，結(jié)合AI全自動(dòng)重構(gòu)和多人同時(shí)參與的協(xié)同校對(duì)，大幅提升神經(jīng)元重構(gòu)的效率。最終，研究人員完成了2231個(gè)獼猴前額葉神經(jīng)元的完整投射圖譜。
根據(jù)這些神經(jīng)元的投射路徑，研究人員將它們劃分為32種類型。每種類型的神經(jīng)元，像是不同專業(yè)的“信息快遞員”，會(huì)把信號(hào)發(fā)送到大腦中的不同“目的地”，分別負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)控制、感覺(jué)處理、情緒調(diào)節(jié)和記憶形成等多種功能。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，前額葉神經(jīng)元之間并非隨意連接，而是組成了清晰的模塊化網(wǎng)絡(luò)，如精心構(gòu)造的“電路板”。前額葉不同區(qū)域的神經(jīng)元，其“起點(diǎn)”（胞體位置）與“終點(diǎn)”（投射靶區(qū)）之間存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，而同一區(qū)域里又包含了投往不同“終點(diǎn)”的神經(jīng)元，由此形成一個(gè)復(fù)雜的線路圖。
最后，通過(guò)與小鼠前額葉單神經(jīng)元投射譜進(jìn)行比較，研究人員有了驚人的發(fā)現(xiàn)：具有更復(fù)雜功能的獼猴前額葉，在單個(gè)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)上卻顯得更為簡(jiǎn)單。與小鼠相比，獼猴神經(jīng)元的軸突雖然主干更長(zhǎng)，但分支更少，神經(jīng)末梢也相對(duì)更小。尤其是在獼猴前額葉的一些下游腦區(qū)，研究人員發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類動(dòng)物特有的“斑塊狀”的神經(jīng)末梢聚集區(qū)。這些都明確表明，靈長(zhǎng)類神經(jīng)元具有更加專一、精細(xì)的調(diào)控功能。這種更簡(jiǎn)潔但精準(zhǔn)的連接方式，可能與靈長(zhǎng)類動(dòng)物能發(fā)展出更為復(fù)雜的認(rèn)知功能密切相關(guān)。這也是科學(xué)家首次在單個(gè)神經(jīng)元水平上，發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類特有的神經(jīng)連接特征。
這項(xiàng)研究首次以單神經(jīng)元分辨率，全面描繪了獼猴前額葉皮層與全腦之間的連接圖譜，讓我們得以看清大腦中信息傳輸?shù)?ldquo;精密線路圖”。
同時(shí)，也能夠?yàn)槟X疾病研究帶來(lái)重要啟發(fā)。像精神分裂癥、抑郁癥、帕金森病等，常常涉及前額葉與其他腦區(qū)的異常連接。這些研究能夠啟示我們將疾病對(duì)應(yīng)到特定的神經(jīng)元投射通路，幫助發(fā)現(xiàn)腦疾病的具體機(jī)制，并為開(kāi)發(fā)更精確的干預(yù)手段提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面，這份“大腦地圖”也為識(shí)別疾病中的神經(jīng)通路提供了新的思路。這些發(fā)現(xiàn)有望推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)更加有效的診斷與干預(yù)。
此外，我們對(duì)獼猴前額葉單神經(jīng)元連接圖譜的研究，還能夠?yàn)槿斯ぶ悄艿脑O(shè)計(jì)帶來(lái)靈感，或許能讓人工智能對(duì)信息的處理更像“人腦”在思考，有望推動(dòng)更加高效、更具認(rèn)知能力的AI系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)。
（作者分別系中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員；博士研究生）
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