科技日?qǐng)?bào)記者 張佳欣
據(jù)最新一期《科學(xué)》雜志報(bào)道，西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國(guó)威康桑格研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的核心區(qū)域比此前認(rèn)為的更穩(wěn)定、更具容錯(cuò)性，顛覆了蛋白質(zhì)如多米諾骨牌一般，具有“牽一發(fā)而動(dòng)全身”的脆弱結(jié)構(gòu)的認(rèn)知。該成果有望顯著提升蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)效率，加速新藥、新酶等生物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。
被隨機(jī)化處理的蛋白質(zhì)核心區(qū)域（圖中為金色和黑色）和表面區(qū)域（銀色）殘基。圖片來(lái)源：西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心
蛋白質(zhì)由20種氨基酸組成，其可能組合數(shù)量極其龐大。即便一個(gè)僅含60個(gè)氨基酸的小蛋白，其排列組合方式也高達(dá)10的78次方，幾乎與宇宙中原子數(shù)量相當(dāng)。面對(duì)如此復(fù)雜的組合可能性，科學(xué)界長(zhǎng)期不解，為何進(jìn)化能從中篩選出少數(shù)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、功能可靠的組合？
過(guò)去主流觀點(diǎn)認(rèn)為，蛋白質(zhì)核心區(qū)域的氨基酸堆疊緊密，任意改動(dòng)都可能導(dǎo)致整體結(jié)構(gòu)失穩(wěn)。但最新研究顯示，這一傳統(tǒng)觀念并不準(zhǔn)確。
研究人員選擇了一種叫SH3的小型蛋白結(jié)構(gòu)作為研究對(duì)象，它廣泛存在于各種生物體內(nèi)。接著，他們制造了數(shù)十萬(wàn)個(gè)略有不同的SH3版本，并測(cè)試它們是否還能正常折疊和發(fā)揮功能。結(jié)果顯示，絕大多數(shù)變體均能維持穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。真正不可改動(dòng)的“關(guān)鍵氨基酸”僅占少數(shù)。這意味著，蛋白質(zhì)的折疊規(guī)則比過(guò)去認(rèn)為的要“寬容”得多。
研究人員還基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立了機(jī)器學(xué)習(xí)模型，用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)序列的穩(wěn)定性。該模型在對(duì)比超過(guò)5萬(wàn)個(gè)來(lái)自細(xì)菌、植物、昆蟲(chóng)和人類的自然SH3序列時(shí)，準(zhǔn)確率極高，即使某些序列與人類版本的相似度低于25%。
這項(xiàng)成果為蛋白質(zhì)工程帶來(lái)重要啟示。當(dāng)前，研究人員在設(shè)計(jì)酶類藥物時(shí)，往往需要通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)逐一篩選略有不同的變體，過(guò)程緩慢且成本高昂。借助新模型，他們可在計(jì)算機(jī)中同時(shí)測(cè)試多個(gè)設(shè)計(jì)方案，極大提升研發(fā)效率。
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