7月25日，中山大學(xué)腫瘤防治中心教授曾木圣、副研究員孫聰團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授張華團(tuán)隊(duì)合作，首次發(fā)現(xiàn)橋粒芯膠黏蛋白2（DSC2）可以介導(dǎo)EB病毒（EBV）感染非人源細(xì)胞系，為后續(xù)構(gòu)建感染EBV動(dòng)物模型提供了重要理論基礎(chǔ)和關(guān)鍵靶點(diǎn)。相關(guān)成果在線發(fā)表于《自然-微生物學(xué)》（Nature Microbiology）。
EBV屬于人類皰疹病毒γ亞科，與多種疾病相關(guān)，包括傳染性單核細(xì)胞增多癥、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及多種腫瘤（如鼻咽癌、EBV相關(guān)性胃癌、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。人類B細(xì)胞和上皮細(xì)胞是EBV的主要宿主細(xì)胞。EBV入侵宿主細(xì)胞機(jī)制非常復(fù)雜，需要多個(gè)病毒包膜糖蛋白與不同宿主因子協(xié)同作用決定其宿主嗜性。
DSC2利用EphA2介導(dǎo)EBV感染上皮細(xì)胞機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)供圖
曾木圣團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于闡釋EBV入侵宿主細(xì)胞機(jī)制，在國(guó)際上率先報(bào)道了多個(gè)EBV感染上皮細(xì)胞關(guān)鍵受體，包括促進(jìn)病毒黏附的NMHC-IIA、介導(dǎo)病毒內(nèi)化的NRP1及觸發(fā)病毒-宿主膜融合的Ephrin受體酪氨酸激酶A2（EphA2）。近期，曾木圣團(tuán)隊(duì)在《自然》報(bào)道了EBV感染B細(xì)胞和上皮細(xì)胞的通用受體R9AP，突破了傳統(tǒng)EBV感染機(jī)制的理論認(rèn)知。
然而，人類是EBV的唯一自然宿主，EBV無(wú)法感染非人源細(xì)胞尤其是上皮細(xì)胞，阻礙了EBV感染及疾病動(dòng)物模型（尤其是鼻咽癌）構(gòu)建。但是，目前尚不清楚是否存在介導(dǎo)EBV感染非人源細(xì)胞決定性宿主受體，挖掘這一關(guān)鍵宿主受體將直接決定能夠構(gòu)建出天然EBV上皮細(xì)胞感染動(dòng)物模型。
圍繞這一關(guān)鍵問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，首先在倉(cāng)鼠上皮細(xì)胞CHO-K1中共表達(dá)既往發(fā)現(xiàn)的人NMHC-IIA、NRP1和EphA2等上皮細(xì)胞EBV受體，然而，無(wú)論是單一轉(zhuǎn)染還是協(xié)同轉(zhuǎn)染均無(wú)法介導(dǎo)EBV感染，表明已知受體并不決定EBV的上皮細(xì)胞感染宿主，介導(dǎo)宿主限制性的EBV上皮細(xì)胞受體仍有待挖掘。
為篩選介導(dǎo)EBV入侵上皮細(xì)胞的關(guān)鍵宿主因子，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用人類全基因組CRISPR敲除文庫(kù)和siRNA文庫(kù)在EBV易感上皮細(xì)胞系HEK293中篩選促病毒感染的宿主因子，發(fā)現(xiàn)DSC2是EBV感染上皮細(xì)胞的潛在宿主因子。在鼻咽和胃上皮細(xì)胞系中敲除DSC2后，EBV感染率顯著降低；而回補(bǔ)DSC2表達(dá)后，感染能力得以恢復(fù)。更為重要的是，在不同倉(cāng)鼠細(xì)胞系中表達(dá)人DSC2，均可使其獲得對(duì)EBV的易感性。通過(guò)免疫共沉淀和表面等離子共振技術(shù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DSC2通過(guò)其胞外域（尤其是preEC-EC2區(qū)域）直接結(jié)合EBV糖蛋白gH/gL。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用AlphaFold3模型預(yù)測(cè)了DSC2-EBV gH/gL互作位點(diǎn)，突變上述互作位點(diǎn)氨基酸顯著抑制二者互作和EBV感染。值得注意的是，課題組還發(fā)現(xiàn)在EPHA2敲除的上皮細(xì)胞中，DSC2可顯著恢復(fù)EBV感染與融合能力。
該研究首次發(fā)現(xiàn)了EBV感染上皮細(xì)胞的宿主決定性受體DSC2，揭示了DSC2作為重要上游受體協(xié)同EphA2完成EBV上皮細(xì)胞感染的機(jī)制。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)建立了倉(cāng)鼠EBV易感細(xì)胞系CHO-DSC2等一系列鼠源易感細(xì)胞株，為后續(xù)構(gòu)建高效EBV上皮細(xì)胞感染動(dòng)物模型及相應(yīng)的感染后上皮細(xì)胞惡性腫瘤模型奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02067-8
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